Οι θεραπευτικές εξελίξεις για την αντιμετώπιση του καρκίνου του πνεύμονα

Εξελίξεις στην αντιμετώπιση του καρκίνου του πνεύμονα παρουσιάστηκαν στο Συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO), που διεξάγεται στο Σικάγο των ΗΠΑ. Τα νέα μας αφορού καθώς  η Ελλάδα είναι η δεύτερη χώρα σε κατανάλωση καπνού στην Ευρωπαϊκή Ένωση, αλλά με τη μεγαλύτερη επίπτωση καρκίνου του πνεύμονα σε ηλικίες κάτω των 45 ετών.

Τα στοιχεία παρουσιάζουν συνοπτικά οι ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Αγγελική Ανδρικοπούλου και Θάνος Δημόπουλος (τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ, Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας και Διευθυντής της Θεραπευτικής Κλινικής).

ALK-θετικός καρκίνος του πνεύμονα

Είναι μορφή καρκίνου πνεύμονα που συνήθως προσβάλλει νεότερα άτομα καθώς και άτομα χωρίς ιστορικό κατανάλωσης καπνού. Εμφανίζεται σε 4%-5% των περιστατικών μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (MMKΠ). Στη συγκεκριμένη μορφή καρκίνου το γονίδιο της ALK παρουσιάζει μια αλλαγή, η οποία οδηγεί στην έκφραση μιας πρωτεΐνης η οποία προάγει την επιβίωση των καρκινικών κυττάρων μέσω της ενεργοποίησης μονοπατιών που εμπλέκονται στη ρύθμιση του κυτταρικού πολλαπλασιασμού και της κυτταρικής επιβίωσης. Η φαρμακευτική αναστολή της πρωτεΐνης ALK αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων.

 Μελέτη CROWN

Είναι μελέτη φάσης 3 που αλλάζει την πρώτη γραμμή θεραπείας στον ALK μεταλλαγμένο μη μικροκυτταρικό μεταστατικό καρκίνο του πνεύμονα. Πρόκειται για έναν τρίτης γενιάς αναστολέα της ALK τυροσινικής κινάσης, το lorlatinib που χορηγείται από του στόματος με καλό προφίλ ασφάλειας. Με τη νέα αυτή θεραπεία το 60% των ασθενών με ALK μεταλλαγμένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα δεν είχε υποτροπιάσει στα 5 έτη, ένα ποσοστό πρωτοφανές για τον πληθυσμό αυτό.

Ευρήματα

• μείωσε την πιθανότητα υποτροπής κατά 81%. Μετά από μία παρακολούθηση πέντε ετών, το 50% των ασθενών ελάμβαναν ακόμη το φάρμακο έναντι μόλις του 5% των ασθενών στο συγκριτικό σκέλος του crizotinib.
• Το 60% που λάμβαναν lorlatinib δεν είχαν υποτροπιάσει στην πενταετία έναντι μόνο του 8% των ασθενών που λάμβαναν crizotinib.
• Η αποτελεσματικότητα του φαρμάκου στους ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις όπου το φάρμακο μείωσε την πιθανότητα προόδου νόσου στις εγκεφαλικές εστίες κατά 94%. Ακόμη και στους ασθενείς που δεν είχαν εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά τη διάγνωση μόνο 4 στους 114 απέκτησαν στην πορεία έναντι 39 στους 109 ασθενείς που λάμβαναν crizotinib.

Τα αποτελέσματα αλλάζουν ριζικά την καθιερωμένη θεραπεία στον ALK-θετικό καρκίνο του πνεύμονα. Δεδομένου ότι πρόκειται για μία επιθετική νόσο, προσβάλλει νεότερες ηλικίας και το 25-40% θα παρουσιάσουν εγκεφαλικές μεταστάσεις στα δύο έτη από τη διάγνωση, η θεραπεία αυτή ανατρέπει τα έως τώρα δεδομένα.

Μεταλλάξεις στο γονίδιο EGFR

Ήδη από το 2018 η θεραπεία με τον EGFR αναστολέα Osimertinib έχει λάβει έγκριση από τον FDA ως θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταστατικού EGFR-μεταλλαγμένου καρκίνου του πνεύμονα με μεγάλο όφελος ως προς τη συνολική επιβίωση και σχεδόν διπλάσιο διάστημα ελεύθερο υποτροπής νόσου (19 έναντι 10 μήνες). Με βάση νέα δεδομένα η εν λόγω θεραπεία  μειώνει την πιθανότητα υποτροπής κατά 84% και επταπλασιάζει το διάστημα ελεύθερο υποτροπής σε ασθενείς με ανεγχείρητο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα με EGFR μετάλλαξη που υποβάλλονται σε σύγχρονη ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία

Το 2020 το φάρμακο έλαβε έγκριση και για την επικουρική θεραπεία των ασθενών με χειρουργηθέν EGFR-μεταλλαγμένο καρκίνο του πνεύμονα σταδίου ΙΙ-ΙΙΙΑ με βάση τα θετικά αποτελέσματα της μελέτης ADAURA, ενώ πέρυσι η μελέτη FLAURA2 έδειξε ακόμη μεγαλύτερο όφελος από το Osimertinib όταν συνδυάζεται με χημειοθεραπεία στην πρώτη γραμμή θεραπείας ασθενών με μεταστατική νόσο. Συνεπώς υπάρχουν ήδη δεδομένα πως η θεραπεία με Osimertinib έχει βελτιώσει την επιβίωση και το διάστημα έως την υποτροπή τόσο στη μεταστατική όσο και στην πρώιμη νόσο. Μόλις ανακοινώθηκαν τα ενθαρρυντικά αποτελέσματα της μελέτης LAURA που έδειξε όφελος από τη θεραπεία με Osimertinib στον ανεγχείρητο EGFR-μεταλλαγμένο καρκίνο του πνεύμονα σταδίου III.

Θεραπεία συντήρησης με Osimertinib

Μετά την ολοκλήρωση της καθιερωμένης θεραπείας με ριζική χημειο-ακτινοθεραπεία έδειξε μία εντυπωσιακή μείωση της πιθανότητας υποτροπής κατά 84%.  Επίσης:

• επταπλασίασε το διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου από 5.6 μήνες σε 39.1 μήνες.
• Το 65% των ασθενών δεν είχαν υποτροπιάσει στα 2 έτη έναντι μόλις του 13% των ασθενών που δεν έλαβαν.

Θεραπευτικός συνδυασμός για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα

Είναι ο συνδυασμός του διειδικού αντισώματος (byspecific monoclonal antibody) amivantamab έναντι των υποδοχέων του EGFR και του ΜΕΤ υποδοχέα σε συνδυασμό με τον EGFR αναστολέα lazertinib σε EGFR-μεταλλαγμένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Στο συνέδριο ανακοινώθηκαν τα θετικά αποτελέσματα της μελέτης στους ασθενείς υψηλού κινδύνου, δηλαδή σε ασθενείς που είχαν ηπατικές και εγκεφαλικές μεταστάσεις κατά τη διάγνωση, που είχαν ανιχνεύσιμο κυκλοφορούν καρκινικό DΝΑ ή έχουν μεταλλάξεις στο TP53. Σε όλους τους υποπληθυσμούς αυτούς των ασθενών ο συνδυασμός αυτών των φαρμάκων υπερείχε έναντι της καθιερωμένης έως τώρα θεραπείας με EGFR αναστολέα Οsimertinib.

Συγκεκριμένα, στους ασθενείς με ηπατικές μεταστάσεις ο συνδυασμός μείωσε κατά 42% την πιθανότητα υποτροπής αυξάνοντας το μέσο διάστημα χωρίς υποτροπή από τους 11 στους 18.2 μήνες συγκριτικά με το Osimertinib. Το ίδιο όφελος παρατηρήθηκε από το συνδυασμό σε ασθενείς με ανιχνεύσιμο κυκλοφορούν καρκινικό DNA (ctDNA) (32% μείωση της πιθανότητας υποτροπής) αλλά ακόμη και σε αυτούς όπου παρέμεινε ανιχνεύσιμο μετά τον τρίτο κύκλο (μείωση κατά 52%).

Μελέτη PALOMA-3

μελέτη ισοδυναμίας της υποδόριας με την ενδοφλέβια μορφή του amivantamab. Η μελέτη έδειξε πως η χορήγηση υποδορίως του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με την ενδοφλέβια μειώνοντας όχι μόνο το ποσοστό των αλλεργικών αντιδράσεων κατά πέντε φορές αλλά και φυσικά τον χρόνο έγχυσης του φαρμάκου. Σύμφωνα με τα νέα αυτά δεδομένα πλέον διαθέτουμε τον αποτελεσματικό συνδυασμό amivantamab με Lazertinib για την πρώτη γραμμή θεραπείας στον EGFR-μεταλλαγμένο πνεύμονα με πλέον πολύ καλά ανεκτό τρόπο χορήγησης. Ο μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα αποτελεί την πιο επιθετική μορφή και προσβάλλει περίπου το 15% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα και συνδέεται ισχυρά με το κάπνισμα.

Ανοσοθεραπεία με durvalumab

Μείωσε την πιθανότητα θανάτου κατά 27% και την πιθανότητα υποτροπής κατά 24% στους ασθενείς με περιορισμένο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα ως θεραπεία συντήρησης μετά την καθιερωμένη θεραπεία με συνδυασμό ακτινοθεραπείας και χημειοθεραπείας. Συγκεκριμένα, η προσθήκη της ανοσοθεραπείας με durvalumab αύξησε τη μέση συνολική επιβίωση από 33 σε 56 μήνες και την επιβίωση στα 3 έτη από 47.6% σε 56.5%, μία διαφορά αρκετά εντυπωσιακή. Πρόκειται για τη μελέτη φάσης ΙΙΙ ADRIATIC που συμπεριέλαβε 730 ασθενείς με περιορισμένο μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (σταδίου Ι-ΙΙΙ) και τους τυχαιοποίησε να λάβουν είτε ανοσοθεραπεία με durvalumab είτε εικονικό φάρμακο ως συντήρηση εντός 42 ημερών από το πέρας της σύγχρονης χημειο-ακτινοθεραπείας. Η ανοσοθεραπεία με durvalumab παρουσίασε όφελος και ως προς το διάστημα χωρίς υποτροπή σχεδόν διπλασιάζοντάς το από τους 9.2 στους 16.6 μήνες. Ακόμη πιο αξιοσημείωτο, το 46% των ασθενών που έλαβαν ανοσοθεραπεία δεν είχαν υποτροπιάσει στα 2 έτη έναντι μόλις του 34% των ασθενών που δεν έλαβαν. Η θεραπεία ήταν καλά ανεκτή με σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε παρόμοιο ποσοστό στα δύο σκέλη.