Ανοσοθεραπεία: Το «υπερόπλο» κατά του Καρκίνου

Ένας νέος θεραπευτικός «κόσμος», αυτός της ανοσοθεραπείας, έχει ανοίξει τα τελευταία χρόνια στην ογκολογία, δημιουργώντας ρεαλιστικές ελπίδες για αποτελεσματικότερη αντιμετώπιση των κακοηθειών. Ειδικά στο πεδίο του μη μικροκυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα οι νέες θεραπείες παρουσιάζουν αποτελέσματα, που κάποτε θεωρούνταν άπιαστα. Επί της ουσίας, το ανοσοποιητικό σύστημα «εκπαιδεύεται» να αντιμετωπίσει τους όγκους και οι επιστήμονες ευελπιστούν πως ο δρόμος που ανοίγεται θα οδηγήσει σε ακόμη σημαντικότερα αποτελέσματα. Τα μονοκλωνικά αντισώματα, που στοχεύουν στον υποδοχέα PD-1 και τον προσδέτη του υποδοχέα, στον PD-L1, έδειξαν ότι μπορούν να αποδώσουν καλά αποτελέσματα. Ιδιαιτέρως σημαντικά ήταν και τα αποτελέσματα της μελέτης OAK που συνέκρινε τη θεραπεία με atezolizumab έναντι χημειοθεραπείας με docetaxel σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Εφεξής, το νέο πεδίο ερευνών είναι ο συνδυασμός των ανοσοθεραπειών, όπως ανέφερε στο Virus ο Dr. Federico Cappuzzo, Διευθυντής του Ογκολογικού Τμήματος του Ospedale Civile, της Ravenna, στο περιθώριο του 23ου Συνεδρίου Κλινικής Ογκολογίας που πραγματοποιήθηκε στην Αθήνα.

Όπως είναι γνωστό, ο πρωτοπαθής καρκίνος του πνεύμονα είναι μια συχνή κακοήθεια, η πρώτη σε θανάτους παγκοσμίως. Συνιστά την κυριότερη αιτία θανάτου από καρκίνο για τους άνδρες από το 1960 και έπειτα, και έχει υποσκελίσει τον καρκίνο του μαστού ως αιτία καρκινικού θανάτου για τις γυναίκες μετά τη δεκαετία του 1990.  Ο Μη Μικροκυτταρικός Καρκίνος του Πνεύμονα αντιστοιχεί στο 85-90% όλων των περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα. Βασική αιτία καρκίνου του πνεύμονα αποτελεί το κάπνισμα (80%) και κατ’ επέκταση η πρόληψη και διακοπή του καπνίσματος αποτελούν τις κύριες μεθόδους με στόχο τη μείωση της θνητότητας.

H διακύμανση της συχνότητας της νόσου που παρατηρείται μεταξύ των χωρών αντικατοπτρίζει το βαθμό και την έκταση της επιδημίας του καπνίσματος σε κάθε χώρα. Είναι ενδεικτικό ότι σε χώρες με αποτελεσματικές αντικαπνιστικές καμπάνιες, η επίπτωση της νόσου στους άνδρες παρουσιάζει σημάδια κάμψης, ενώ στις γυναίκες προβλέπεται να φτάσει σε ένα πλατό. Στην Ευρώπη το 2013 καταγράφηκε μείωση της θνητότητας στον ανδρικό πληθυσμό κατά 6%, σε σχέση με το 2009, ενώ στις γυναίκες παρουσίασε αύξηση κατά 9%, προσεγγίζοντας τα ποσοστά των ανδρών.  Βέβαια, έχουν ταυτοποιηθεί και άλλοι παράγοντες κινδύνου, όπως είναι η έκθεση στον αμίαντο, το αρσενικό, το ραδόνιο και οι μη σχετιζόμενοι με τον καπνό αρωματικοί πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες, ενώ έχουν προταθεί μερικές ενδιαφέρουσες υποθέσεις σχετικά με τη συσχέτιση της εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα και της έκθεσης στη περιβαλλοντική ρύπανση.

Όπως εξήγησε ο Dr Cappuzzo, μόλις την περασμένη χρονιά, το 2016, το 80% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία, ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Σήμερα, το 2017, όμως το ποσοστό αυτό εκτιμάται ότι έχει περιοριστεί σε μόνο 50% των ασθενών. Την ίδια ώρα, βέβαια, υπάρχει και ο «παράγοντας κόστος». Οι υψηλές απαιτήσεις των ασθενών που επιθυμούν να υποβληθούν στις αποτελεσματικότερες θεραπείες, αλλά και οι επιστημονικές επιταγές που προωθούν την ανοσοθεραπεία  έρχονται αντιμέτωπες με τα υψηλά τους κόστη και την ανάγκη νοσοκομείων και συστημάτων υγείας για ισορροπημένες δαπάνες. «Τα δεδομένα είναι πειστικά και πιστεύω δεν μπορούμε να ελαττώσουμε την χρήση των παραγόντων αυτών», ήταν η απάντηση του Dr Cappuzzo.

Dr Cappuzzo, τί καινούργιο φέρνει η ανοσοθεραπεία;

Το τοπίο στη θεραπεία του καρκίνου αλλάζει δραματικά σήμερα λόγω των νέων θεραπειών που έρχονται. Ήδη υπάρχουν εδώ και κάποια χρόνια οι στοχευμένες θεραπείες, και πρόσφατα ήρθαν και οι ανοσοθεραπευτικοί παράγοντες.

Η ανοσοθεραπεία αλλάζει εντελώς τον τρόπο με τον οποίο προσεγγίζουμε τον καρκίνο. Είναι μία νέα κατηγορία παραγόντων που δεν στοχεύει απ’ ευθείας στον όγκο, αλλά «εκπαιδεύει» το ανοσοποιητικό σύστημα να αναγνωρίζει τον καρκίνο και να καταστρέφει το καρκινικό κύτταρο.

Η αποτελεσματικότητα αυτής της προσέγγισης επιβεβαιώθηκε πρόσφατα από σειρά κλινικών μελετών. Έχουμε ήδη αρκετούς διαφορετικούς παράγοντες που έχουν μπει στην κλινική πρακτική, καταδεικνύοντας ότι αυτοί οι παράγοντες – που αποκαλούμε check point inhibitors (αναστολείς των σημείων ελέγχου) και στους οποίους περιλαμβάνονται τα atezolizumab, nivolumab, pebrolizumab- έχουν τη δυνατότητα να επιμηκύνουν το προσδόκιμο επιβίωσης των ασθενών.

Υπάρχουν ξεκάθαρα δεδομένα τόσο από ασθενείς που είχαν λάβει ήδη χημειοθεραπεία, όσο και από ασθενείς που δεν είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε χημειοθεραπεία. Επίσης σε ορισμένους ασθενείς που υπερεκφράζουν μία συγκεκριμένη πρωτεΐνη που αποκαλούμε PDL1, αυτή ενδέχεται να προβλέπει την ανταπόκριση στην ανοσοθεραπεία.

Κατά πόσον επηρεάζεται το προσδόκιμο ζωής από τις νέες αυτές θεραπείες;

 Είναι δύσκολο να προσδιοριστεί ακριβώς το μέγεθος της ωφέλειας. Υπάρχουν οι αριθμοί που προκύπτουν από τις κλινικές έρευνες, αλλά σε κάθε περίπτωση το σημαντικότερο μήνυμα είναι ότι επιτυγχάνεται μακροχρόνια επιβίωση των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο. Σήμερα, ένα ποσοστό περίπου 20% των ασθενών επιτυγχάνουν μακρά επιβίωση, η οποία ξεπερνά τα 3 ή ακόμα και τα 5 χρόνια, με το ποσοστό αυτό μάλιστα να αυξάνεται.

Έτσι, παρότι θέλουμε να είμαστε πολύ προσεκτικοί στα όσα λέμε και να μην προκαλούμε ψευδαισθήσεις, έχουμε ήδη αρχίσει να χρησιμοποιούμε τον όρο «οριστική θεραπεία» ακόμη και σε μεταστατικό πλαίσιο. Προφανώς, προς το παρόν αναφερόμαστε σε ένα μικρό ποσοστό ασθενών, αλλά πιθανότατα – το τονίζω- το φαινόμενο αυτό μπορεί να παρατηρηθεί όχι μόνο στο μελάνωμα, αλλά πιθανότατα, το λέω ξανά, και στο μη μικροκυτταρικό καρκίνο των πνευμόνων.

Υπάρχει κάποια διαφορά μεταξύ των θεραπειών ή οι ανοσοθεραπείες έχουν γενικά τον ίδιο τρόπο να στοχεύουν κατά του καρκίνου; Μπορείτε να μας εξηγήσετε πώς δρουν οι θεραπείες;

Η μοντέρνα ανοσοθεραπεία εκπροσωπείται κυρίως από τους αναστολείς των σημείων ελέγχου οι οποίοι δρουν, τροποποιώντας την δραστηριοποίηση του λεμφοκυττάρου.

Κάθε φάρμακο φυσικά παρουσιάζει κάποιες διαφοροποιήσεις σε σχέση με τα υπόλοιπα.  Το pembrolizumab και το nivolumab είναι αρκετά παρόμοια, καθώς στοχεύουν στον PD1. Το atezolizumab είναι λίγο διαφορετικό, καθώς στοχεύει στο προσδέτη PD-L1. Υπάρχουν επίσης και κάποιοι άλλοι παράγοντες που στοχεύουν διαφορετικές πρωτεΐνες, καθώς και πολλοί άλλοι που αυτή τη στιγμή βρίσκονται υπό διερεύνηση στην ογκολογία και οι οποίοι στοχεύουν διαφορετικούς υποδοχείς-στόχους στο λεμφοκύτταρο.

Πιθανώς ένας μόνος παράγοντας δεν είναι αρκετός για την ραγδαία αύξηση του αριθμού των ασθενών που θα μπορούσαν να επωφεληθούν. Γι’ αυτό άλλωστε και σήμερα πολλές εταιρείες “δουλεύουν” πάνω στο συνδυασμό των διαφόρων παραγόντων. Προφανώς στο σύντομο μέλλον, με τον συνδυασμό των διαφόρων παραγόντων θα μπορούσαμε να βελτιώσουμε σημαντικά τα αποτελέσματα των όσων παρατηρούμε τώρα.  Έτσι λοιπόν θα λέγαμε ότι είμαστε μόνο στην αρχή της εποχής της ανοσοθεραπείας, βλέποντας σημαντικά σημάδια, τα οποία στο μέλλον είμαι πεπεισμένος ότι θα γίνουν ακόμη πιο εμφανή. 

 Άρα μιλάμε για άκρως εξατομικευμένες θεραπείες;

Ναι, αν και βέβαια ήδη έχουμε στοχευμένες θεραπείες και μελετούμε συγκεκριμένες μοριακές μεταλλάξεις. Ξέρουμε πως σε ασθενείς χωρίς αυτές τις μοριακές μεταλλάξεις τώρα έχουμε τη δυνατότητα να χρησιμοποιούμε την ανοσοθεραπεία αντί της χημειοθεραπείας. Και αυτό είναι το πιο σημαντικό μήνυμα για τον κόσμο.

Μόλις την περασμένη χρονιά, το 2016, το 80% των ασθενών με καρκίνο του πνεύμονα υποβάλλονταν σε χημειοθεραπεία, ως θεραπεία πρώτης γραμμής. Σήμερα, το 2017, όμως το ποσοστό αυτό εκτιμάται ότι έχει περιοριστεί σε μόνο 50% των ασθενών. Άρα μειώνουμε σημαντικά τον αριθμό των ασθενών για τους οποίους η χημειοθεραπεία είναι η μοναδική επιλογή. Αυτό που αναμένω λοιπόν είναι ότι μέσα στα επόμενα χρόνια θα μπορούσαμε να έχουμε αντικαταστήσει σε κάποιο βαθμό τη χημειοθεραπεία. Δεν είναι αυτό που μπορούμε να κάνουμε σήμερα, αλλά ήδη μειώνουμε τον αριθμό των ασθενών στους οποίους η χημειοθεραπεία είναι η μόνη επιλογή που έχουν.

Ξέρουμε ήδη τις ανεπιθύμητες ενέργειες από τη χημειοθεραπεία. Τί συμβαίνει με τις νέες θεραπείες; Υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες;

Αυτό είναι οπωσδήποτε ένα από τα άλλα πλεονεκτήματα που έχουμε με την ανοσοθεραπεία. Γιατί η ανοσοθεραπεία είναι πολύ καλά ανεκτή. Υπάρχουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Δεν υπάρχει κανένα φάρμακο χωρίς ανεπιθύμητες ενέργειες. Έχουμε λοιπόν κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες, αυτές που ονομάζουμε «ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με το ανοσοποιητικό», αλλά το ποσοστό των ασθενών που βιώνουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες αυτές είναι πραγματικά περιορισμένο, κάτω από 10%.

Θα πρέπει, δε, να αναλογιστείτε ότι το συχνότερο ανεπιθύμητο σύμπτωμα που παρουσιάζεται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε ανοσοθεραπεία είναι η κόπωση. Δεν είναι η αλωπεκία, ή ναυτία ή οι έμετοι. Δεν έχουμε λοιπόν τις κλασικές ανεπιθύμητες ενέργειες της χημειοθεραπείας με την ανοσοθεραπεία. Σε γενικές γραμμές η ανοσοθεραπεία είναι πολύ καλά ανεκτή. Σε πολύ λίγες μόνο περιπτώσεις κάποιες φορές έχουμε σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, αλλά υπάρχουν κατευθυντήριες οδηγίες για την άμεση αντιμετώπιση των ασθενών αυτών. Άρα ο κίνδυνος από την ανοσοθεραπεία, παγκοσμίως, είναι αναμφισβήτητα χαμηλότερος απ’ ότι με τη χημειοθεραπεία.

 Ποιο το πλεονέκτημα του atezolizumab συγκριτικά με τις υπόλοιπες ανοσοθεραπείες όσο και με τις κλασικές θεραπείες;

Θα έλεγα ότι η διαφορά σε όρους δραστικότητας μεταξύ atezolizumab, nivolumab και pembrolizumab είναι περιορισμένη. Δεν πιστεύω ότι κάποιο από τα τρία φάρμακα είναι ξεκάθαρα υπερέχον σε σχέση από τα άλλα. Έχουν παρόμοια δράση.

Υπάρχουν κάποια δεδομένα που δείχνουν ότι μάλλον το atezolizumab θα μπορούσε να σχετίζεται με λιγότερες ανεπιθύμητες πνευμονικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Αυτή είναι η μοναδική ένδειξη που έχουμε. Αλλά παγκοσμίως το προφίλ δραστικότητας και ασφάλειας των τριών αυτών παραγόντων είναι παρεμφερές.

Το atezolizumab έχει ακόμη ένα πλεονέκτημα που σχετίζεται με τον πρόγραμμα χορήγησης, γιατί χορηγείται κάθε 3 εβδομάδες και σε σταθερή δόση, κάτι που είναι πιο βολικό απ’ ότι ο προγραμματισμός ανά 2 εβδομάδες, που απαιτούν άλλες θεραπείες. Η θεραπεία κάθε τρεις εβδομάδες, αντί κάθε 2 εβδομάδες, είναι πιο βολική για τον ασθενή, ο οποίος είναι αναγκασμένος να επισκέπτεται στο νοσοκομείο λιγότερο συχνά.

Άρα μιλάμε για ένα εντελώς νέο είδος θεραπείας του καρκίνου; Έχει αλλάξει ριζικά το τοπίο με την είσοδο των ανοσοθεραπειών στο παιχνίδι;

Όπως προανέφερα το ποσοστό των ασθενών που τους χορηγείται χημειοθεραπεία ως θεραπεία πρώτης γραμμής είναι σήμερα στο 50%. Σε ό,τι αφορά της δεύτερης γραμμής θεραπείες, δε, η συνήθης θεραπεία είναι η ανοσοθεραπεία. Άρα λοιπόν δεν προσφέρουμε άλλου είδους θεραπεία στους ασθενείς. Έχουμε την ανοσοθεραπεία ως αναμφισβήτητο πρότυπο στις δεύτερης γραμμής θεραπείες.  Έχουμε 4 μεγάλες κλινικές έρευνες Φάσης ΙΙΙ με διαφορετικούς παράγοντες, με τα ίδια αποτελέσματα σε όλες τις μελέτες. Άρα δεν υπάρχει αμφιβολία ότι η ανοσοθεραπεία είναι το νέο πρότυπο της θεραπείας. Ο ρόλος της χημειοθεραπείας ευτυχώς μειώνεται με τον χρόνο.

Τί σημαίνει η εισαγωγή των νέων αυτών θεραπειών για τα συστήματα υγείας;

Κατ΄αρχάς έχουμε υψηλές απαιτήσεις και από τους ασθενείς, οι οποίοι έρχονται στα νοσοκομεία και ζητούν να υποβληθούν σε ανοσοθεραπεία. Από την άλλη πλευρά, βέβαια, υπάρχει το κόστος της θεραπείας, καθώς αναμφισβήτητα το κόστος της ανοσοθεραπείας δεν είναι χαμηλό. Έτσι υπάρχει μεγάλη συζήτηση τόσο σε επίπεδο νοσοκομείων (όπου υπάρχουν περιορισμοί στους προϋπολογισμούς) όσο και σε επίπεδο συστήματος υγείας. Στην Ιταλία, για παράδειγμα, προσπαθούμε να μειώσουμε κάπως τη χρήση τέτοιων παραγόντων. Αλλά τα δεδομένα είναι πειστικά και πιστεύω δεν μπορούμε να ελαττώσουμε τη χρήση των παραγόντων αυτών.