Έγκριση FDA και E.E. στο Opsumit της Actelion

Σύμφωνα με ανακοίνωση της Actelion, η Επιτροπή Φαρμακευτικών Προϊόντων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) συνέστησε στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή να εγκρίνει το Opsumit®, ως μονοθεραπεία ή θεραπεία συνδυασμού, για τη μακροχρόνια θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ) σε ενήλικους ασθενείς με συμπτώματα Λειτουργικής Κλάσης ΙΙ έως ΙΙΙ κατά ΠΟΥ. Η αποτελεσματικότητα έχει αποδειχθεί σε πληθυσμό ασθενών με ΠΑΥ, συμπεριλαμβανομένης της ιδιοπαθούς και κληρονομικής ΠΑΥ, της ΠΑΥ που σχετίζεται με διαταραχές του συνδετικού ιστού, και της ΠΑΥ που σχετίζεται με απλή συγγενή καρδιοπάθεια μετά από χειρουργική διόρθωση.
Η θετική γνωμοδότηση της CHMP είναι ένα από τα τελικά βήματα πριν την χορήγηση άδειας κυκλοφορίας από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή. Η Ευρωπαϊκή Επιτροπή αναμένεται να εκδώσει την τελική της απόφαση σε δύο μήνες.
Ταυτόχρονα, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των Ηνωμένων Πολιτειών ενέκρινε τη χρήση του από του στόματος χορηγούμενου διπλού ανταγωνιστή των υποδοχέων της ενδοθηλίνης Opsumit® (macitentan), 10 mg άπαξ ημερησίως, για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ) με στόχο την καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου.
Το Opsumit ενδείκνυται για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ, Ομάδα Ι κατά ΠΟΥ) με στόχο την καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου. Η εξέλιξη της νόσου περιλαμβάνει : θάνατο, έναρξη ενδοφλέβιας (IV) ή υποδόριας θεραπείας με προστανοειδή, ή κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ (μειωμένη ικανότητα κατά την εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης, επιδείνωση συμπτωμάτων της ΠΑΥ και ανάγκη για πρόσθετη θεραπεία της ΠΑΥ). Το Opsumit μείωσε επίσης την ανάγκη νοσηλείας για ΠΑΥ.
Η αποτελεσματικότητά του αποδείχθηκε σε μια μακροχρόνια μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ, Λειτουργικού Σταδίου II-ΙΙΙ κατά ΠΟΥ, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία για 2 χρόνια κατά μέσο όρο. Οι ασθενείς έλαβαν Opsumit® είτε ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 ή εισπνεόμενα προστανοειδή. Οι ασθενείς έπασχαν από ιδιοπαθή και κληρονομική ΠΑΥ (57%), ΠΑΥ λόγω διαταραχών του συνδετικού ιστού (31%), και ΠΑΥ λόγω συγγενούς καρδιοπάθειας με διορθωμένο έλλειμα. (8%).
Η Δρ. Vallerie McLaughlin, Διευθύντρια του Προγράμματος Πνευμονικής Υπέρτασης στο Τμήμα Καρδιαγγειακής Ιατρικής του Πανεπιστημίου του Μίσιγκαν, σχολίασε σχετικά: “Τα τελευταία είκοσι χρόνια, έχει σημειωθεί πολύ σημαντική πρόοδος στις θεραπευτικές μεθόδους για ασθενείς με ΠΑΥ. Ωστόσο, εξακολουθεί να υπάρχει ιατρική ανάγκη για καινοτόμες θεραπείες που βελτιώνουν τις μακροπρόθεσμες εκβάσεις. Το Opsumit® είναι η πρώτη κλινικά αποδεδειγμένη και η μόνη από του στόματος θεραπευτική επιλογή που ενδείκνυται για την καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου και τη μείωση της ανάγκης νοσηλείας για ΠΑΥ”.
Η Δρ. McLaughlin κατέληξε λέγοντας: “Αυτές οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν στη μελέτη Seraphin, την πρώτη και μεγαλύτερη μελέτη έκβασης για την ΠΑΥ μέχρι σήμερα, κατά την οποία το Opsumit® χορηγήθηκε κατά μέσο όρο για 2 χρόνια, ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 ή εισπνεόμενα προστανοειδή. Νιώθω ιδιαίτερα χαρούμενη που θα υπάρχει αυτή η νέα θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με ΠΑΥ”.
Ο Δρ. Jean-Paul Clozel, Διευθύνων Σύμβουλος της Actelion δήλωσε σχετικά: “Η σημερινή έγκριση του Opsumit® από τον FDA παρέχει μια μοναδική θεραπευτική επιλογή για την ΠΑΥ, καθώς αποτελεί το μόνο από του στόματος φάρμακο για την ΠΑΥ που έχει αποδειχθεί ότι καθυστερεί την εξέλιξη της νόσου. Τα τελευταία 14 χρόνια, η Actelion δούλεψε ακούραστα για να ανακαλύψει πρώτη και, στη συνέχεια, να αναπτύξει το Opsumit® στην πρώτη και μεγαλύτερη, τόσο σε μέγεθος, όσο και σε διάρκεια, μελέτη έκβασης για την ΠΑΥ. Θα ήθελα να εκφράσω την ευγνωμοσύνη μου σε όλους όσους ασχολούνται με την ΠΑΥ. Χωρίς τη δική τους συμβολή, το Opsumit® δεν θα γινόταν πραγματικότητα. Τώρα είναι ο καιρός που θα αξιοποιήσουμε στο μέγιστο την εξειδίκευσή μας στο πεδίο της ΠΑΥ, και τις ανάλογες υποδομές, προκειμένου να παρέχουμε το Opsumit® στους ασθενείς μέσα στις επόμενες εβδομάδες”.
Στην ένδειξη του Opsumit® στις ΗΠΑ υπάρχει προειδοποίηση, τόσο για τους ασθενείς όσο και για τους επαγγελματίες τους κλάδου της υγείας, ότι το φάρμακο δεν πρέπει να χορηγείται σε εγκύους διότι μπορεί να βλάψει το αναπτυσσόμενο έμβρυο. Οι γυναίκες ασθενείς μπορούν να λαμβάνουν το φάρμακο μόνο μέσω του Προγράμματος REMS (Πρόγραμμα αξιολόγησης και ελαχιστοποίησης κινδύνου) για το Opsumit. Όλες οι γυναίκες ασθενείς πρέπει να εντάσσονται στο πρόγραμμα, να συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις για τεστ εγκυμοσύνης και να συμβουλεύονται τους ιατρούς σχετικά με την ανάγκη για αντισύλληψη.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (πιο συχνές από ό,τι με το εικονικό φάρμακο κατά ≥3%) που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Opsumit® ήταν η αναιμία, η ρινοφαρυγγίτιδα/φαρυγγίτιδα, η βρογχίτιδα, η κεφαλαλγία, η γρίπη και η λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος.
Οι ιατροί συνιστάται να πραγματοποιούν μετρήσεις της αιμοσφαιρίνης και των ηπατικών ενζύμων πριν την έναρξη του Opsumit® και να τις επαναλαμβάνουν στη διάρκεια της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά.
Στις ΗΠΑ, η Actelion ανακοίνωσε ότι το Opsumit® θα είναι διαθέσιμο για τους ασθενείς τον Νοέμβριο. Εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών, η Actelion εξακολουθεί να συνεργάζεται με τις υγειονομικές αρχές, προκειμένου να λάβει έγκριση για το Opsumit® .
Η έγκριση του FDA βασίστηκε στα δεδομένα από τη μελέτη ορόσημο SERAPHIN Φάσης ΙΙΙ. Η μελέτη SERAPHIN, η οποία δημοσιεύθηκε στο ιατρικό περιοδικό New England Journal of Medicine τον Αύγουστο του 2013, έδειξε ότι ο κίνδυνος εμφάνισης του πρώτου περιστατικού νοσηρότητας ή θνητότητας, που αποτελούσε και το πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης, μειώθηκε κατά 45% (p<0,0001) με τη δόση 10 mg του macitentan σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Αυτή η επίδραση παρατηρήθηκε ανεξάρτητα με το εάν οι ασθενείς λάμβαναν ήδη ή όχι άλλες θεραπείες για την ΠΑΥ. Η SERAPHIN έδειξε επίσης μείωση του κινδύνου νοσηλείας ή θανάτου λόγω ΠΑΥ κατά 50% (p<0.0001) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) είναι μια χρόνια, απειλητική για τη ζωή διαταραχή που χαρακτηρίζεται από μη φυσιολογική υψηλή πίεση στις αρτηρίες μεταξύ της καρδιάς και των πνευμόνων του πάσχοντος. Τα συμπτώματα της ΠΑΥ δεν είναι ειδικά και μπορεί να ποικίλουν από ήπια δύσπνοια και κόπωση κατά τις φυσιολογικές καθημερινές δραστηριότητες έως σε συμπτώματα δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας και σοβαρούς περιορισμούς στην ικανότητα άσκησης, και εν τέλει μειωμένο προσδόκιμο ζωής.

Η μελέτη Seraphin
Η Seraphin (Study with an Endothelin Receptor Antagonist in Pulmonary arterial Hypertension to Improve cliNical outcome) ήταν η μεγαλύτερη σε μέγεθος και διάρκεια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ που περιέλαβε ένα σαφώς καθορισμένο πρωταρχικό τελικό σημείο νοσηρότητας/θνητότητας [2]. Η μελέτη Φάσης III, σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του Opsumit® (macitentan) – ενός νέου διπλού ανταγωνιστή υποδοχέων ενδοθηλίνης που προέκυψε από μια σχεδιασμένη διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκου – έως το πρωταρχικό τελικό σημείο του πρώτου περιστατικού νοσηρότητας και θνητότητας ανεξαρτήτως αιτίας, σε ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ.
Η ένταξη 742 συνολικά ασθενών σε παγκόσμιο επίπεδο ολοκληρώθηκε τον Δεκέμβριο του 2009. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε 1:1:1 στη λήψη δύο διαφορετικών δόσεων macitentan (3 mg και 10 mg άπαξ ημερησίως) ή εικονικού φαρμάκου.
Οι ασθενείς μπορούσαν να ακολουθούν παράλληλα βασική θεραπεία για ΠΑΥ σε όλη τη διάρκεια της μελέτης, είτε με αναστολείς PDE-5 είτε με από του στόματος/εισπνεόμενα προστανοειδή. Αυτή η οδηγούμενη από συμβάντα μελέτη διεξήχθη σε 151 κέντρα 40 χωρών στη Βόρεια και τη Λατινική Αμερική, την Ευρώπη, την περιοχή Ασίας-Ειρηνικού και την Αφρική και ολοκληρώθηκε το πρώτο εξάμηνο του 2012, με 287 ασθενείς να έχουν ένα αξιολογημένο συμβάν.
Η Δρ. McLaughlin είναι σύμβουλος της Actelion και εργάστηκε ως ερευνήτρια στη μελέτη Seraphin.

Τα δεδομένα της μελέτης
Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν στη λήψη εικονικού φαρμάκου (n=250), macitentan 3 mg (n=250), ή macitentan 10 mg (n=242). Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο παρατηρήθηκε στο 46,4%, 38,0%, και 31,4% των ασθενών της κάθε ομάδας αντιστοίχως. Η αναλογία κινδύνου για το macitentan 3 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,70 (97,5% CI, 0,52 έως 0,96, p=0,0108) και η αναλογία κινδύνου για το macitentan 10 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,55 (97,5% CI, 0,39 έως 0,76, p<0.0001). Η επιδείνωση της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης ήταν το πιο συχνό συμβάν του πρωταρχικού καταληκτικού σημείου. Η επίδραση του macitentan σε αυτό το καταληκτικό σημείο παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τη λήψη παράλληλης βασικής θεραπείας για πνευμονική αρτηριακή υπέρταση.

Ασφάλεια και ανεκτικότητα
Το Opsumit αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη επειδή μπορεί να βλάψει το αναπτυσσόμενο έμβρυο. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να λαμβάνουν τις ανάλογες ιατρικές συμβουλές για τη χρήση αξιόπιστων αντισυλληπτικών μεθόδων και να κάνουν τεστ εγκυμοσύνης που θα πρέπει να είναι αρνητικό πριν την έναρξη της θεραπείας, διαδικασίες οι οποίες πρέπει να επαναλαμβάνονται κατόπιν σε μηνιαία βάση.
Άλλοι ERAs έχουν συσχετιστεί με αυξήσεις των αµινοτρανσφερασών, με ηπατοτοξικότητα και με ηπατική ανεπάρκεια. Πριν την έναρξη της θεραπείας με Opsumit® πρέπει να πραγματοποιούνται εξετάσεις ηπατικών ενζύμων και να επαναλαμβάνονται στη διάρκεια της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά. Εάν παρατηρηθούν κλινικά σχετικές αυξήσεις των αµινοτρανσφερασών, ή εάν η αυξήσεις συνοδεύονται από κλινικά συμπτώματα ηπατοτοξικότητας, η θεραπεία με Opsumit® πρέπει να διακοπεί.
Σε κλινικές μελέτες που χρησιμοποιήθηκε το Opsumit, μετά από τη χορήγηση άλλων ERAs παρατηρήθηκαν μειώσεις της συγκέντρωσης αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη. Οι μειώσεις παρατηρήθηκαν σε πρώιμο στάδιο και στη συνέχεια σταθεροποιήθηκαν. Σε σπάνιες περιπτώσεις, για την αντιμετώπιση των μειώσεων της αιμοσφαιρίνης απαιτείται μετάγγιση. Η έναρξη της θεραπείας με Opsumit® δεν συνιστάται σε ασθενείς με σοβαρή αναιμία. Πριν την έναρξη της θεραπείας πρέπει να πραγματοποιείται μέτρηση της αιμοσφαιρίνης και να επαναλαμβάνεται στη διάρκεια της θεραπείας, όπως ενδείκνυται κλινικά.
Εάν παρατηρηθούν σημάδια πνευμονικού οιδήματος, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο σχετιζόμενης πνευμονικής φλεβο-αποφρακτικής νόσου . Σε περίπτωση επιβεβαίωσης της πάθησης, η θεραπεία με Opsumit® πρέπει να διακοπεί.
Άλλοι ERAs έχουν συσχετιστεί με ανεπιθύμητες ενέργειες στην σπερματογένεση. Οι άνδρες πρέπει να συμβουλεύονται τον ιατρό τους για τις σχετικές επιδράσεις στη γονιμότητα.
Η χρήση του Opsumit® με ισχυρούς επαγωγείς ή αναστολείς του CYP3A4 θα πρέπει να αποφεύγεται.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (πιο συχνές από ό,τι με το εικονικό φάρμακο κατά ≥3%) που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με Opsumit® ήταν η αναιμία, η ρινοφαρυγγίτιδα/φαρυγγίτιδα, η βρογχίτιδα, η κεφαλαλγία, η γρίπη και η λοίμωξη του ουροποιητικού συστήματος.

Υποβολές φακέλων
Η έγκριση νέου φαρμάκου για το Opsumit® (macitentan) ανακοινώθηκε από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ στις 18 Οκτωβρίου 2013, για τη θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ, Ομάδα Ι κατά ΠΟΥ) με στόχο την καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου. Η εξέλιξη της νόσου περιελάμβανε: θάνατο, έναρξη ενδοφλέφιας (IV) ή υποδόριας θεραπείας με προστανοειδή, ή κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ (μειωμένη ικανότητα κατά την εξάλεπτη δοκιμασία βάδισης, επιδείνωση συμπτωμάτων της ΠΑΥ και ανάγκη για πρόσθετη θεραπεία της ΠΑΥ). Επίσης μειώθηκε και η ανάγκη νοσηλείας για ΠΑΥ.
Η αίτηση έγκρισης ελέγχεται επίσης από τις Υγειονομικές Αρχές στην Ευρώπη, τον Καναδά, την Ελβετία, την Αυστραλία, την Ταϊβάν, την Κορέα και το Μεξικό.

Πνευμονική αρτηριακή υπέρταση
Η πνευμονική αρτηριακή υπέρταση (ΠΑΥ) είναι μια χρόνια, απειλητική για τη ζωή διαταραχή που χαρακτηρίζεται από μη φυσιολογική υψηλή πίεση στις αρτηρίες μεταξύ της καρδιάς και των πνευμόνων του πάσχοντος. Τα συμπτώματα της ΠΑΥ δεν είναι συγκεκριμένα και μπορεί να ποικίλουν από ήπια δύσπνοια και κόπωση κατά τις φυσιολογικές καθημερινές δραστηριότητες έως σε συμπτώματα δεξιάς καρδιακής ανεπάρκειας και σοβαρούς περιορισμούς στην ικανότητα άσκησης, και εν τέλει μειωμένο προσδόκιμο ζωής.
Η ΠΑΥ αποτελεί μία από τις ομάδες ταξινόμησης της πνευμονικής υπέρτασης (ΠΥ). Αυτή η ομάδα περιλαμβάνει την ιδιοπαθή και την κληρονομική ΠΑΥ και την ΠΑΥ που προκαλείται από παράγοντες που περιλαμβάνουν τη νόσο του συνδετικού ιστού, τη λοίμωξη HIV και τη συγγενή καρδιοπάθεια.
Τη τελευταία δεκαετία έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στην κατανόηση της παθολογίας της ΠΑΥ, παράλληλα με την ανάπτυξη θεραπευτικών οδηγιών και νέων θεραπειών. Τα φάρμακα που στοχεύουν στις τρείς κύριες παθογενετικές οδούς της ΠΑΥ είναι, οι ανταγωνιστές των υποδοχών της ενδοθηλίνης (ERAs), οι προστακυκλίνες και οι αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5. Οι θεραπείες της ΠΑΥ έχουν αλλάξει την πρόγνωση για τους ασθενείς με ΠΑΥ, από τη βελτίωση των συμπτωμάτων στην άσκηση πριν από 10 χρόνια σε καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου σήμερα. Η βελτίωση της γνώσης για τη νόσο και οι κατευθυντήριες οδηγίες που βασίζονται σε δεδομένα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών έχουν τονίσει την ανάγκη για έγκαιρη παρέμβαση, στοχευμένη θεραπευτική αγωγή και θεραπεία συνδυασμού.
Παρά τις προόδους σχετικά με την ΠΑΥ, τα ποσοστά επιβίωσης είναι αδικαιολόγητα χαμηλά και η ΠΑΥ παραμένει μια ανίατη νόσος.