Επανατοποθέτηση φαρμάκων, Big Data και Τεχνητή νοημοσύνη

του Βασίλη Παναγιωτόπουλου,

υποψήφιος διδάκτορας τμήμα Μηχανικών Βιοϊατρικής Πανεπιστημίου Δυτικής Αττικής

Η πολλά υποσχόμενη τεχνική της επανατοποθέτησης φαρμάκων έχει αρχίσει και διαδίδεται ολοένα και περισσότερο στον χώρο της φαρμακοβιομηχανίας. Πρόκειται για μια τεχνική που εκτός του ότι μειώνει σημαντικά το κόστος και τον χρόνο ανάπτυξης ενός φαρμάκου, μειώνει και το ρίσκο αποτυχίας κατά την διαδικασία ανάπτυξης φαρμάκων για ασθένειες όπως ο καρκίνος και άλλες σπάνιες ασθένειες.
Οι παραδοσιακές μεθοδολογίες για την ανάπτυξη φαρμάκων είναι αρκετά κοστοβόρες και περιλαμβάνουν αρκετά ενδιάμεσα στάδια, τα οποία μπορούν να κρατήσουν μέχρι και χρόνια έως ότου ένα νέο φάρμακο να πάρει έγκριση από τους διεθνείς οργανισμούς φαρμάκων. Επιπλέον, ενέχουν και κινδύνους αποτυχίας, αρκεί να σκεφτεί κανείς ότι περίπου ένα 10% νέων φαρμάκων παίρνουν έγκριση για κυκλοφορία στην αγορά. Σε σύγκριση με τις κλασσικές μεθόδους ανάπτυξης φαρμάκων, ένα 30% φαρμάκων που έχουν προκύψει από την επανατοποθέτηση φαρμάκων έχουν πάρει έγκριση, δίνοντας κίνητρο στις φαρμακευτικές εταιρείες να επαναστοχεύσουν υπάρχοντα προϊόντα. Μειώνοντας το χρονικό πλαίσιο και το ποσοστό αποτυχίας της διαδικασίας της ανακάλυψης φαρμάκων, η επανατοποθέτηση φαρμάκων γίνεται μία ολοένα και περισσότερο ελκυστική και παραγωγική τεχνική στο να προσδιορίσει νέες θεραπευτικές χρήσεις ήδη υπαρχόντων φαρμάκων.
Η επανατοποθέτηση φαρμάκων, που συχνά αναφέρεται και ως επαναστόχευση φαρμάκων, προσδιορίζει νέες ενδείξεις για εγκεκριμένα ή κλινικά αποτυχημένα/υπό διερεύνηση φάρμακα που δεν έχουν εγκριθεί. Οι εγκεκριμένες ή αποτυχημένες ενώσεις αναπτύσσονται στην συνέχεια για εναλλακτικές θεραπευτικές χρήσεις.

Προσεγγίσεις για την επανατοποθέτηση φαρμάκων

Υπάρχουν τρεις κύριες προσεγγίσεις για την επανατοποθέτηση φαρμάκων: α) με βάση την ασθένεια, β) με βάση την πρωτεΐνη-στόχο και γ) με βάση το φάρμακο. Στην προσέγγιση με βάση τη ασθένεια προσδιορίζονται οι σχέσεις μεταξύ μιας νέας και μιας παλαιότερης ένδειξης. Με την προσέγγιση με βάση την πρωτεΐνη-στόχο γίνεται η συσχέτιση γνωστών φαρμακευτικών στόχων και των καθιερωμένων φαρμάκων τους με νέες ενδείξεις. Τέλος, σε μία προσέγγιση με βάση το φάρμακο γίνεται η σύνδεση ενός γνωστού φαρμάκου με έναν νέο φαρμακευτικό στόχο και τη σχετική ένδειξη.

Οι προσεγγίσεις που βασίζονται σε δεδομένα μεγιστοποιούν την αξία των υπαρχόντων φαρμάκων

Η τεχνητή νοημοσύνη (ΑΙ) ενισχύει τον τομέα της ανακάλυψης φαρμάκων με το να εντοπίζει και να εξάγει μοτίβα και στοιχεία από βιοϊατρικά δεδομένα. Οι καινοτόμες τεχνικές τεχνητής νοημοσύνης (ΑΙ) και μηχανικής μάθησης (ML) αξιοποιούνται στην επανατοποθέτηση φαρμάκων για να συσχετίσουν υπάρχοντα φάρμακα με συγκεκριμένες ενδείξεις ή για να συνδυάσουν φάρμακα, ώστε να αντιμετωπιστούν επείγουσες ιατρικές ανάγκες. Η χρήση μεθόδων AI/ML επιταχύνει την διαδικασία ανάπτυξης νέων φαρμάκων και δίνει μια δεύτερη ευκαιρία σε φάρμακα που έχουν αποσυρθεί ή αποτύχει για κάποιες ενδείξεις, να επαναχρησιμοποιηθούν με επιτυχία σε νέες ενδείξεις.
Οι προσεγγίσεις τεχνητής νοημοσύνης έχουν ένα ευρύ φάσμα εφαρμογών που ξεκινάει από αλληλεπιδράσεις σε μοριακό επίπεδο μεταξύ φαρμάκου και πρωτεΐνης, μέχρι το ενδελεχές φιλτράρισμα εκατομμυρίων αρχείων για την εύρεση φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την θεραπεία άλλων παθήσεων. Επίσης, μπορούν να περιλαμβάνουν εξαγωγή βιβλιογραφίας, μηχανική μάθηση σε γονιδιωματικά δεδομένα και σε δεδομένα βιοπληροφορικής, καθώς και εξόρυξη δεδομένων (data mining) από ηλεκτρονικά ιατρικά αρχεία (EMR).
Με την βοήθεια της τεχνητής νοημοσύνης ελέγχονται τεράστιες ποσότητες δεδομένων, ώστε να εντοπιστούν φάρμακα που χρησιμοποιούνται ήδη για την αντιμετώπιση κάποιων παθήσεων, με σκοπό την ανάπτυξη θεραπειών για κάποια συγκεκριμένη ένδειξη ή για ασθένειες για τις οποίες δεν υπάρχει ακόμα κάποια φαρμακευτική αγωγή. Δεδομένου ότι η ασφάλεια των φαρμάκων που κυκλοφορούν στην αγορά έχει ελεγχθεί σε κλινικές δοκιμές, η επανατοποθέτηση γνωστών φαρμάκων δύναται να δώσει την φαρμακευτική αγωγή στον ασθενή αρκετά γρηγορότερα και με σημαντικά μειωμένο κόστος από το να αναπτυχθεί εξ αρχής ένα νέο φάρμακο.
Επιπλέον, η τεχνητή νοημοσύνη θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί για την βελτιστοποίηση κλασσικών υπολογιστικών μεθόδων, όπως είναι η μοριακή πρόσδεση (molecular docking). Η μέθοδος της μοριακής πρόσδεσης είναι μια τεχνική μοριακής μοντελοποίησης με την οποία διερευνώνται σε τρισδιάστατο επίπεδο οι σχέσεις χημικών ενώσεων (ή φαρμάκων) με πρωτεΐνες, οι οποίες αποτελούν απαραίτητα δομικά στοιχεία για κάθε ζωντανό οργανισμό. Η τεχνική αυτή είναι ευρέως διαδεδομένη και χρησιμοποιείται εδώ και αρκετά χρόνια από την επιστημονική κοινότητα, αλλά και από φαρμακοβιομηχανίες για τον σχεδιασμό φαρμάκων. Ωστόσο, παρά το υψηλό ποσοστό θετικών αποτελεσμάτων, υπάρχουν περιπτώσεις όπου η συγκεκριμένη τεχνική δίνει ψευδώς αληθή αποτελέσματα, τα οποία δεν είναι αντιπροσωπευτικά. Με την χρήση αλγορίθμων τεχνητής νοημοσύνης μπορούν να εντοπιστούν αυτά τα λανθασμένα αποτελέσματα και να χρησιμοποιηθούν για την βελτιστοποίηση της μεθοδολογίας της μοριακής πρόσδεσης, ώστε να παρέχονται ακόμα πιο ακριβή αποτελέσματα. Με αυτόν τον τρόπο η διαδικασία του σχεδιασμού νέων φαρμάκων μπορεί να γίνει ακόμα γρηγορότερη με μεγαλύτερο ποσοστό σιγουριάς για τα αποτελέσματά της.

Δυσκολίες της επανατοποθέτησης φαρμάκων

Με τις κλασσικές τεχνικές ανάπτυξης φαρμάκων, η γνώση των αποτυχημένων δοκιμών και πειραμάτων είναι περιορισμένη και συχνά δεν βλέπει το φως της δημοσιότητας, εμποδίζοντας έτσι να γίνουν γνωστές οι πληροφορίες που χρειάζονται ώστε να εντοπιστούν επιτυχημένοι φαρμακευτικοί στόχοι. Παρά όλα τα πλεονεκτήματα, η επανατοποθέτηση φαρμάκων έχει μια σειρά από ζητήματα/περιορισμούς που πρέπει να ληφθούν υπόψη. Μερικές φορές είναι αδύνατο να ληφθούν όλα τα απαραίτητα δεδομένα για την κατάλληλη ανάλυση παλαιότερων φαρμάκων, καθώς σε πολλές δοκιμές δεν επιτυγχάνεται η βελτιστοποίηση των κλινικών οφελών του φαρμάκου σε βιολογικό επίπεδο. Επιπλέον, μερικές κλινικές δοκιμές έχουν μικρό αριθμό συμμετεχόντων, με αποτέλεσμα να μην επαρκούν τα διαθέσιμα στατιστικά στοιχεία.
Ωστόσο, η τεχνική της επανατοποθέτησης φαρμάκων γίνεται ολοένα και πιο δημοφιλής, καθώς η προηγμένη τεχνητή νοημοσύνη (ΑΙ) ανοίγει την πόρτα σε νέες γνώσεις αναφορικά με τους φαρμακευτικούς στόχους για ασθένειες και αυξάνει τις πιθανότητες επιτυχίας των κλινικών δοκιμών ανάπτυξης νέων φαρμάκων. Εν κατακλείδι, αυτή η διαδικασία θα επιτρέψει στους ασθενείς να έχουν ταχύτερη πρόσβαση σε νέες θεραπείες, προσφέροντας απαντήσεις για συμπτώματα σπάνιων ασθενειών και ενδεχομένως σώζοντας ζωές.

Η πλατφόρμα Cloudscreen®

Η νεοφυής εταιρεία Cloudpharm, σε συνεργασία με το εργαστήριο βιοδεικτών του Εθνικού Ιδρύματος Ερευνών, αναπτύσσουν την πλατφόρμα Cloudscreen, η οποία θα αποτελέσει χρήσιμο ερευνητικό εργαλείο στο πεδίο της επανατοποθέτησης φαρμάκων (drug repositioning). Με την χρήση αλγορίθμων Μηχανικής Μάθησης και τεχνητής νοημοσύνης, η πλατφόρμα αξιοποιεί ψηφιοποιημένη επιστημονική πληροφορία από έναν μεγάλο όγκο δεδομένων, η οποία σε συνδυασμό με πειραματική επαλήθευση των προβλέψεων έχει ως στόχο να προτείνει νέες ενδείξεις για εμπορικά διαθέσιμα ή υπό εξέταση φαρμακευτικά προϊόντα και για συγκεκριμένες κατηγορίες πληθυσμού, με εκτίμηση τοξικότητας. Με αυτόν το τρόπο, μπορούν να προβλεφθούν νέες θεραπευτικές λύσεις για νέες παθήσεις.
“Η παρούσα έρευνα υποστηρίζεται από το Ευρωπαϊκό Ταμείο Περιφερειακής Ανάπτυξης της Ευρωπαϊκής Ένωσης και εθνικούς πόρους μέσω του Επιχειρησιακού Προγράμματος Ανταγωνιστικότητα, Επιχειρηματικότητα και Καινοτομία, στο πλαίσιο της πρόσκλησης ΕΡΕΥΝΩ—ΔΗΜΙΟΥΡΓΩ— ΚΑΙΝΟΤΟΜΩ (κωδικός έργου: T2ΕΔΚ-03153)”

Βιβλιογραφία
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5694537/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7500917/
https://www.iqvia.com/blogs/2022/05/drug-repurposing-basics