Επιβεβαιώνεται η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Evolocumab

Στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ των χαμηλότερων επιτευχθέντων επιπέδων χαμηλής πυκνότητας πρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C) και των χαμηλότερων ποσοστών εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβάντων σε ασθενείς με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο, καταδεικνύει μια νέα ανάλυση της μελέτης καρδιαγγειακών εκβάσεων του Evolocumab (FOURIER). Δεν υπήρξαν ενδείξεις χαλάρωσης της επίδρασης, ενώ δεν ταυτοποιήθηκε οποιοδήποτε νέο ζήτημα ασφαλείας σε αυτή την ανάλυση.

Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν σε μία συνεδρίαση Προσφάτως Ολοκληρωθεισών Κλινικών Δοκιμών στο Συνέδριο του 2017 της Ευρωπαϊκής Καρδιολογικής Εταιρείας (European Society of Cardiology – ESC) στη Βαρκελώνη της Ισπανίας, με ταυτόχρονη δημοσίευση στο Lancet.

«Με αυτή την ανάλυση, έχουμε καταδείξει περαιτέρω την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα της επίτευξης επιπέδων LDL-C πολύ κάτω από τους τρέχοντες στόχους», δήλωσε ο Robert P. Giugliano, M.D., S.M., στο Brigham and Women’s Hospital και Καθηγητής Ιατρικής στο Harvard Medical School στη Βοστώνη των ΗΠΑ και πρώτος συγγραφέας της ανάλυσης. «Τα ευρήματα αυτά από την πρώτη ανάλυση μίας μεγάλης ομάδας ασθενών για την επίτευξη τέτοιων εξαιρετικά χαμηλών επιπέδων LDL-C υποστηρίζουν τη χρήση εντατικών υπολιπιδαιμικών θεραπειών, όπως ο συνδυασμός Evolocumab και θεραπείας με στατίνη, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου για την ασφαλή μείωση του κινδύνου εμφάνισης και άλλου καρδιαγγειακού επεισοδίου».

Περίπου 26.000 ασθενείς από τη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων του Evolocumab τέθηκαν υπό παρακολούθηση για ένα διάμεσο διάστημα 2,2 ετών και διαστρωματώθηκαν μετά την τυχαιοποίηση σε πέντε προκαθορισμένες ομάδες, ανεξάρτητα από την απόδοση σε θεραπεία, με βάση τα επιτευχθέντα επίπεδα LDL-C κατά την τέταρτη εβδομάδα από την έναρξη της μελέτης: <0,5 mmol/L (που αντιστοιχεί σε κάτω από 20 mg/dL), από 0,5 έως <1,3 mmol/L, από 1,3 έως <1,8 mmol/L, από 1,8 έως <2,6 mmol/L και ≥2,6 mmol/L (βλ. υποσημείωση για τις μετατροπές των τιμών όλων των ομάδων σε mg/dL). Τα ποσοστά για το κύριο και το δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο και την εξέταση γνωστικής λειτουργίας, καθώς και για τα επεισόδια ασφαλείας, συμπεριλαμβανομένων του καρκίνου, του αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, του πρωτοεμφανιζόμενου διαβήτη, του καταρράκτη, της νευρογνωστικής δυσλειτουργίας και του θανάτου μη καρδιακής αιτιολογίας συγκρίθηκαν μεταξύ και των πέντε αυτών ομάδων.

Η ανάλυση κατέδειξε ότι υπήρχε μία εξαιρετικά σημαντική προοδευτική σχέση μεταξύ των χαμηλότερων επιπέδων της LDL-C και ενός χαμηλότερου κινδύνου εμφάνισης του κύριου σύνθετου τελικού σημείου (p_τάση<0,0001). Μία παρόμοια προοδευτική μείωση στο βασικό δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο, το οποίο συμπεριλάμβανε καρδιακή προσβολή, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, παρατηρήθηκε επίσης και στις πέντε ομάδες (p=0,0001 για μία μονοτονική σχέση). Δεν υπήρξε οποιαδήποτε σημαντική διαφορά στο προφίλ ασφαλείας μεταξύ και των πέντε ομάδων, συμπεριλαμβανομένης της ομάδας με τα χαμηλότερα επιτευχθέντα επίπεδα LDL-C. Τέλος, οι ασθενείς ήταν πιο πιθανό να επιτύχουν πολύ χαμηλά επίπεδα LDL-C όταν λάμβαναν θεραπεία με το Evolocumab και μία στατίνη έναντι της μονοθεραπείας με στατίνη.

«Οι επιστημονικές ενδείξεις που καταδεικνύουν την ισχυρή προοδευτική σχέση μεταξύ της μείωσης της LDL-C και της μείωσης του κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με εγκατεστημένη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο συνεχίζουν να αυξάνονται», δήλωσε ο Sean E. Harper, M.D., Εκτελεστικός Αντιπρόεδρος Έρευνας και Ανάπτυξης της Amgen. «Για τους ασθενείς που έχουν ήδη υποστεί ένα επεισόδιο, όπως καρδιακή προσβολή ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, η ανάλυση αυτή ενισχύει το ότι η εντατική μείωση των επιπέδων της LDL-C που επιτυγχάνεται με το Evolocumab βοηθά τους ασθενείς να μειώσουν τον κίνδυνο εμφάνισης και άλλου καρδιαγγειακού επεισοδίου».

Σχέση Ανάμεσα στα Επιτευχθέντα Επίπεδα LDL–C και το Κύριο και το Δευτερεύον Σύνθετο Τελικό Σημείο Αποτελεσματικότητας

Ο κίνδυνος εμφάνισης του κύριου σύνθετου τελικού σημείου αποτελεσματικότητας, το οποίο συμπεριλάμβανε θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, καρδιακή προσβολή, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, επαναγγείωση στεφανιαίων ή νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη, ήταν προοδευτικά χαμηλότερος καθώς μειώνονταν τα επιτευχθέντα επίπεδα LDL-C κατά την εβδομάδα 4.

Με βάση τα ποσοστά εμφάνισης συμβάντων κατά Kaplan-Meier στα τρία έτη, το Evolocumab μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης του σύνθετου κύριου τελικού σημείου και στις πέντε ομάδες (24% στους ασθενείς με LDL-C <0,5 mmol/L, 15% στους ασθενείς με LDL-C από 0,5 έως <1,3 mmol/L, 6% στους ασθενείς με LDL-C από 1,3 έως <1,8 mmol/L και 3% στους ασθενείς με LDL-C από 1,8 έως <2,6 mmol/L, με τη χρήση της ομάδας με LDL-C ≥2,6 mmol/L ως της ομάδας αναφοράς [p_τάση<0,0001]).

Σε μία post-hoc ανάλυση, 504 ασθενείς που πέτυχαν επίπεδα LDL-C κάτω των 0,26 mmol/L, ή 10 mg/dL, παρουσίασαν μία μείωση κατά 31% του κινδύνου εμφάνισης του κύριου σύνθετου τελικού σημείου (p=0,035) και μία μείωση κατά 41% του κινδύνου εμφάνισης του δευτερεύοντος σύνθετου τελικού σημείου (p=0,020).

Σχέση Ανάμεσα στα Επιτευχθέντα Επίπεδα LDL–C και την Ασφάλεια

Και στις πέντε ομάδες, δεν υπήρξε σημαντική σχέση μεταξύ των επιτευχθέντων επιπέδων LDL-C και των εκβάσεων ασφαλείας για όλα τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα (ΑΣ) και άλλα ΑΣ που παρουσίαζαν ενδιαφέρον: ασπαρτική τρανσαμινάση ή αλανινική τρανσαμινάση >3 φορές το άνω όριο του φυσιολογικού εύρους (ULN), κρεατινική κινάση >5 φορές το ULN, νευρογνωστικά συμβάντα, πρωτοεμφανιζόμενος διαβήτης, καρκίνος, αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, καταρράκτης, καθώς και θάνατος μη καρδιαγγειακής αιτιολογίας. Σοβαρά ΑΣ μετά την τέταρτη εβδομάδα εμφανίστηκαν στο 24% των ασθενών, με λιγότερο από το 4% να οδηγούν σε διακοπή της χορήγησης του φαρμάκου. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές ως προς τα σοβαρά ΑΣ με βάση τα επιτευχθέντα επίπεδα LDL-C στις τέσσερις εβδομάδες.

Κύρια Ανάλυση της Μελέτης Καρδιαγγειακών Εκβάσεων του Evolocumab

Η κύρια ανάλυση συμπεριλάμβανε 27.564 ασθενείς με εδραιωμένη καρδιαγγειακή νόσο. Η μελέτη διέθετε στατιστική ισχύ γύρω από το σύνθετο τελικό σημείο του σκληρού μείζονος ανεπιθύμητου καρδιαγγειακού επεισοδίου (MACE) πρώτης καρδιακής προσβολής ή αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας (βασικό δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο) και κατέγραψε ότι η προσθήκη του Evolocumab στη βελτιστοποιημένη θεραπεία στατίνης οδήγησε σε μία στατιστικά σημαντική μείωση αυτών των επεισοδίων κατά 20% (p<0,001). Η μελέτη κατέγραψε επίσης μία στατιστικά σημαντική μείωση κατά 15% (p<0,001) στον κίνδυνο του επεκταθέντος σύνθετου (κύριου) τελικού σημείου MACE, το οποίο περιλάμβανε νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη, επαναγγείωση στεφανιαίων, καρδιακή προσβολή, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας.

Δεν ταυτοποιήθηκαν νέα ζητήματα ασφαλείας σε αυτή τη μεγάλη κλινική δοκιμή με περίπου 60.000 ασθενο-έτη παρακολούθησης. Στην παρακολούθηση αυτή συμπεριλαμβανόταν η αξιολόγηση ασθενών που πέτυχαν πολύ χαμηλά επίπεδα χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C).

Τα αναλυτικά αποτελέσματα από τη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων του Evolocumab παρουσιάστηκαν αρχικά στη διάρκεια μίας Συνεδρίασης Προσφάτως Ολοκληρωθεισών Κλινικών Δοκιμών στην 66η Ετήσια Επιστημονική Συνεδρίαση του  Αμερικανικού Κολεγίου Καρδιολογίας  και δημοσιεύθηκαν συγχρόνως στο New England Journal of Medicine.

Σχεδιασμός Μελέτης Καρδιαγγειακών Εκβάσεων του Evolocumab (FOURIER)

Η μελέτη FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk – Περαιτέρω Έρευνα Καρδιαγγειακών Εκβάσεων με την Αναστολή της PCSK9 σε Ασθενείς Με Αυξημένο Κίνδυνο), μία πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης 3, έχει σχεδιαστεί για την αξιολόγηση του κατά πόσον η θεραπεία με το Evolocumab σε συνδυασμό με στατίνη μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με θεραπεία στατίνης. Το κύριο τελικό σημείο είναι ο χρόνος έως τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, τη νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη ή την επαναγγείωση στεφανιαίων. Το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο είναι ο χρόνος έως τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Οι κατάλληλοι προς ένταξη ασθενείς με υψηλή χοληστερόλη (LDL-C ≥70 mg/dL ή μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη [μη-HDL-C] ≥100 mg/dL) και κλινικά έκδηλη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο σε περισσότερα από 1.200 κέντρα της μελέτης σε ολόκληρο τον κόσμο τυχαιοποιήθηκαν για να λαμβάνουν υποδορίως χορηγούμενο Evolocumab 140 mg κάθε δύο εβδομάδες ή 420 mg κάθε μήνα σε συνδυασμό με μία βελτιστοποιημένη δόση στατίνης, ή υποδορίως χορηγούμενο εικονικό φάρμακο κάθε δύο εβδομάδες ή κάθε μήνα σε συνδυασμό με μία αποτελεσματική δόση στατίνης. Η αποτελεσματική θεραπεία στατίνης οριζόταν ως τουλάχιστον δόση ατορβαστατίνης 20 mg ή ισοδύναμο ημερησίως, με σύσταση για τουλάχιστον δόση ατορβαστατίνης 40 mg ή ισοδύναμο ημερησίως, όπου αυτή ήταν εγκεκριμένη. Η μελέτη ήταν καθοδηγούμενη από τα συμβάντα και συνεχίστηκε έως ότου τουλάχιστον 1.630 ασθενείς εμφάνισαν ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο.