Εξελίξεις στην ανοσοθεραπεία έναντι του πολλαπλού μυελώματος

Πολλά υποσχόμενα είναι τα αμφιειδικά αντισώματα (bispecifics) αποτελώντας  ένα νεότερο τύπο ανοσοθεραπείας. Οι θεραπείες με αυτά τα φάρμακα σε ασθενείς που δεν είχαν άλλη θεραπευτική επιλογή, έχουν οδηγήσει σε επιμήκυνση της επιβίωσης κατά τουλάχιστον 1-1,5 έτος.

Τα εν λόγω αντισώματα προσδένονται με το ένα άκρο τους στο μυελωματικό κύτταρο και με το άλλο τους άκρο σε ένα κύτταρο της άμυνας του οργανισμού το Τ-λεμφοκύτταρο. Με αυτό τον τρόπο δρουν διττά αφ’ενός καταστρέφοντας απευθείας τα μυελωματικά κύτταρα αλλά ταυτόχρονα τα Τ-λεμφοκύτταρα της άμυνας μπορούν να βρεθούν πλησίον των μυελωματικών κυττάρων, να τα αναγνωρίσουν και να τα εξοντώσουν και αυτά με τη σειρά τους ευκολότερα.

Στο  φετινό Αμερικανικό Συνέδριο Ογκολογίας (ASCO) όσο και στο Ευρωπαϊκό Συνέδριο Αιματολογίας (EHA),  πραγματοποιήθηκαν ανακοινώσεις για άλλα αμφιειδικά αντισώματα, όπως  είναι το elranatamab, το talquetamab, και το linvoseltamab που στοχεύουν διαφορετικά αντιγόνα στην επιφάνεια του μυελωματικού κυττάρου.

• Κλινική μελέτη φάσης 1β RedirecTT-1:

63 ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα και διάμεσο αριθμό 5 προηγούμενων θεραπειών έλαβαν θεραπεία με το συνδυασμό δύο αμφιειδικών αντισωμάτων, το teclistamab που στοχεύει το BCMA και το talquetamab που στοχεύει το GPRC5D. Η συχνότερη παρενέργεια που καταγράφηκε ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών (81%), η ουδετεροπενία (76%) και η αναιμία (60%). Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ανήλθε στο 84% σε όλα τα δοσολογικά επίπεδα που χρησιμοποιήθηκαν, ενώ έφτασε το 92% στη συνιστώμενη δόση για τη μετέπειτα μελέτη φάσης 2. Ειδικά για τους ασθενείς που είχαν εξωμυελική νόσο που αποτελεί επιθετικό χαρακτηριστικό της νόσου και επηρεάζει την πρόγνωση αυτών των ασθενών, το ποσοστό ανταπόκρισης ανήλθε στο 73% για όλα τα δοσολογικά επίπεδα.

• Κλινική μελέτη TRIMM-2:

65 ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα και τουλάχιστον 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας έλαβαν το συνδυασμό του αμφιειδικού αντισώματος talquetamab και του μονοκλωνικού αντισώματος έναντι του CD38 daratumumab χωρίς παράλληλη χορήγηση δεξαμεθαζόνης. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ανήλθε στο 78% και οι ανταποκρίσεις βελτιώθηκαν στην πάροδο του χρόνου. Το διάμεσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου ήταν 19.4 μήνες, ενώ το 93% των ασθενών επιβίωσαν τουλάχιστον 1 έτος από την έναρξη της θεραπείας. Σημαντικό είναι το γεγονός ότι τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν υψηλά και στις υπο-ομάδες των ασθενών που ήταν ανθεκτικοί σε προηγούμενες θεραπείες με παράγοντες έναντι του CD38, έναντι του BCMA, καθώς και σε άλλα αμφιειδικά αντισώματα και αντι-BCMA θεραπεία με CAR Τ-λεμφοκύτταρα. Οι συχνότερες παρενέργειες που καταγράφηκαν ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών (78%), η δυσγευσία (75%), η ξηροστομία (55%), η αναιμία (52%), η καταβολή (45%) και η δερματική απολέπιση (45%).

• Κλινική μελέτη φάσης 1/2 LINKER-MM1 :

252 ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα και διάμεσο αριθμό 5 προηγούμενων θεραπειών έλαβαν θεραπεία με το αμφιειδικό αντίσωμα έναντι του BCMA linvoseltamab. Οι ασθενείς που έλαβαν linvoseltamab στη δόση των 200mg είχαν συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης 64% ενώ όσοι έλαβαν linvoseltamab 50mg είχαν συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης 50%. Στις υπο-αναλύσεις φάνηκε ότι η δόση του linvoseltamab 200mg ήταν πιο αποτελεσματική από τη δόση των 50mg στους υψηλού κινδύνου ασθενείς με υψηλή τιμή του βιοδείκτη BCMA στον ορό, υψηλό ποσοστό διήθησης του μυελού από πλασματοκύτταρα και προχωρημένο στάδιο νόσου RISS 3. Η πιο συχνή παρενέργεια του φαρμάκου ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών (έως 53% των ασθενών), η καταβολή (έως 33% των ασθενών) και η αναιμία (έως 40% των ασθενών).

• Κλινικές μελέτες MagnetisMM-1, MagnetisMM-3 και MagnetisMM-9:

συμπεριελήφθησαν 86 ασθενείς με διάμεσο αριθμό 7 προηγούμενων γραμμών θεραπείας και έλαβαν το αμφιειδικό αντίσωμα έναντι του BCMA elranatamab σε διάφορα δοσολογικά επίπεδα. Το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης ανήλθε στο 45%, ενώ ήταν 41% για του ασθενείς που είχαν λάβει προηγουμένως συζευγμένα μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του BCMA, και 53% για του ασθενείς που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με CAR Τ-λεμφοκύτταρα έναντι του BCMA. Για τους ασθενείς που ανταποκρίθηκαν φαίνεται ότι οι ανταποκρίσεις διαρκούν τουλάχιστον 9 μήνες στο 72% των ασθενών. Το διάμεσο διάστημα ελεύθερο προόδου νόσου για όλους τους ασθενείς ήταν 4.8 μήνες, ενώ το 60% των ασθενών επιβίωσαν για τουλάχιστον 9 μήνες από την έναρξη της θεραπείας. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών (65%), την αναιμία (59%), την ουδετεροπενία (44%), τη θρομβοπενία (41%), τη διάρροια (34%) και τη λεμφοπενία (33%).

Η Αιματολογική-Ογκολογική Μονάδα της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής Κλινικής του ΕΚΠΑ στο Νοσοκομείο Αλεξάνδρα συμμετέχει ενεργά σε πληθώρα κλινικών μελετών με αμφιειδικά αντισώματα ώστε οι ασθενείς να αποκτούν πρώιμα πρόσβαση σε καινοτόμες θεραπείες. Συγκεκριμένα, αυτή τη στιγμή βρίσκονται σε εξέλιξη 8 κλινικές μελέτες αμφιειδικών αντισωμάτων που περιλαμβάνουν το teclistamab, elranatamab, talquetamab, linvoseltamab, cevostamab σε διάφορους θεραπευτικούς συνδυασμούς και σε διαφορετικά χρονικά σημεία της νόσου.