Εξελίξεις στην αντιμετώπιση του καρκίνου του μαστού

Η χρήση της χημειοθεραπείας στις ασθενείς με ορμονοθετικό HER-2 αρνητικό προχωρημένο καρκίνο μαστού και προσθήκη των αναστολέων των CDK4/6 στην ορμονοθεραπεία.

Της Μαντώς Νικολαΐδη, Ογκολόγου-παθολόγου, Ογκολογική Κλινική του νοσοκομείου «Μητέρα».

Σημαντικές ανακοινώσεις έγιναν στο φετινό ESMO στην Κοπεγχάγη σχετικά με την αντιμετώπιση του ορμονοθετικού HER-2 αρνητικού προχωρημένου καρκίνου του μαστού.

Με βάση αυτές, η χρήση της χημειοθεραπείας στις ασθενείς με ορμονοθετικό HER-2 αρνητικό προχωρημένο καρκίνο μαστού μπορεί να περιοριστεί σε όσες εμφανίζουν μεγάλο και απειλητικό φορτίο νόσου.

Για πολλές γυναίκες με ορμονοθετικό HER-2 αρνητικό προχωρημένο καρκίνο του μαστού η ορμονοθεραπεία αποτελεί θεραπεία εκλογής. Όμως η ανάπτυξη αντίστασης στην ορμονοθεραπεία αποτελεί μια πραγματική πρόκληση για τις ασθενείς αυτές, περιορίζοντας τις μετέπειτα θεραπευτικές επιλογές.

Η προσθήκη των αναστολέων των CDK4/6 (κυκλινοεξαρτώμενων κινασών 4 και 6) στην ορμονοθεραπεία, όπως στη λετροζόλη ή στη φουλβεστράνη, αλλάζει τον τρόπο αντιμετώπισης των ασθενών αυτών, προσφέροντας νέες, πολλά υποσχόμενες δυνατότητες. Πρόκειται μια καινούργια θεραπευτική κατηγορία, της οποίας η ανάπτυξη είναι αποτέλεσμα έρευνας εστιασμένης στην αποσαφήνιση των μοριακών μηχανισμών που ελέγχουν την πρόοδο του κυτταρικού κύκλου, γνωστών ως ρυθμιστών του κυτταρικού κύκλου.

Ο πολλαπλασιασμός των καρκινικών κυττάρων με θετικούς ορμονικούς υποδοχείς εξαρτάται και από την κυκλίνη D1, που αποτελεί άμεσο μεταγραφικό στόχο της σηματοδότησης μέσω του υποδοχέα των οιστρογόνων.

Η κυκλίνη D1 ενεργοποιεί τα CDΚ 4/6, με αποτέλεσμα τη μετάβαση του κυτταρικού κύκλου από το σημείο ελέγχου G1 στην επόμενη φάση διαίρεσης του κυττάρου. Από κυτταρικές σειρές επιβεβαιώνεται η επίδραση της κυκλίνης D1 και των CDΚ 4/6 στη δημιουργία αντίστασης στην ορμονοθεραπεία. Η αναστολή των CDK 4/6 φαίνεται να μπορεί να αναστρέψει αυτήν την αντίσταση.

Ο αναστολέας CDK 4/6 palbociclib μελετήθηκε στην PALOMA-1, μια μελέτη φάσης ΙΙ, όπου χορηγήθηκε ως πρώτης γραμμής θεραπεία σε γυναίκες με ορμονοθετικό HER2 αρνητικό καρκίνο μαστού, χορηγούμενος μαζί με λετροζόλη, έναν αναστολέα αρωματάσης, σε σύγκριση με μονοθεραπεία με λετροζόλη. Το ελεύθερο υποτροπής διάστημα ήταν 20,2 μήνες για τον συνδυασμό palbociclib και λετροζόλης έναντι 10,2 μηνών για τη μονοθεραπεία με λετροζόλη, με στατιστική σημαντικότητα. Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώθηκαν και στη φάση ΙΙΙ μελέτη PALOMA-2, όπου συγκρίθηκε η χορήγηση palbociclib και λετροζόλης με placebo και λετροζόλη ως πρώτης γραμμής θεραπεία σε ασθενείς που δεν ήταν ανθεκτικές σε αναστολείς αρωματάσης. Και σε αυτήν τη μελέτη επιβεβαιώθηκε η υπεροχή του συνδυασμού palbociclib και λετροζόλης με διαφορά 10 μηνών στο ελεύθερο υποτροπής διάστημα σε σχέση με τη θεραπεία με placebo και λετροζόλη. Το ενδιάμεσο ελεύθερο υποτροπής διάστημα ήταν 24,8 μήνες για όσες γυναίκες έλαβαν palbociclib και λετροζόλη, έναντι 14,5 μηνών για όσες έλαβαν λετροζόλη και placebo. Τα αποτελέσματα αυτά είχαν στατιστική σημαντικότητα και έδειξαν ότι υπήρχε μια μείωση του κινδύνου υποτροπής της νόσου, της τάξεως του 42%.

Η συνολική συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών με τον συνδυασμό palbociclib και λετροζόλη ήταν 19,6% έναντι 12,6% της θεραπείας με placebo και λετροζόλη. Οι συνήθεις παρενέργειες με το palbociclib και τη λετροζόλη ήταν η ουδετεροπενία, η κόπωση, η ναυτία, οι αρθραλγίες και η αλωπεκία. Η συνολική επιβίωση είναι ακόμη πρόωρο να εκτιμηθεί, και οι ασθενείς θα συνεχίσουν να παρακολουθούνται μέχρι την ωρίμαση των αποτελεσμάτων.

Σημαντικά αποτελέσματα έχουν προκύψει και από τη μελέτη φάσης ΙΙΙ PALOMA-3, όπου συγκρίθηκε ο συνδυασμός palbociclib και φουλβεστράνης με τον συνδυασμό placebo και φουλβεστράνης σε ασθενείς προεμμηνο-, περιεμμηνο- και μετεμμηνοπαυσιακές, που έχουν υποτροπιάσει μετά από ορμονοθεραπεία ή πρώτης γραμμής χημειοθεραπεία.

Στη μελέτη αυτή, το ελεύθερο υποτροπής διάστημα ήταν 9,2 μήνες για τον συνδυασμό palbociclib και φουλβεστράνης έναντι 3,8 μηνών του συνδυασμού placebo και φουλβεστράνης.

Η ανεπιθύμητη ενέργεια που οδήγησε πιο συχνά σε μείωση της δόσης του palbociclib ήταν η ουδετεροπενία.

Το όφελος στο ελεύθερο υποτροπής διάστημα παρέμενε, ανεξάρτητα από την ηλικία, την εμφάνιση ουδετεροπενίας και τη μείωση δόσης λόγω ουδετεροπενίας.

Στο φετινό ESMΟ ανακοινώθηκε επίσης η πρώτη ενδιάμεση ανάλυση της τυχαιοποιημένης μελέτης MONALESSA -2, όπου διαπιστώθηκε ότι η προσθήκη ενός άλλου αναστολέα των CDK4/6, του ribociclib στη λετροζόλη, βελτιώνει, στατιστικά, σημαντικά, κατά 44%, το ελεύθερο υποτροπής διάστημα στις μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με ορμονοθετικό HER2 αρνητικό προχωρημένο καρκίνο μαστού ως πρώτης γραμμής θεραπεία. Επίσης, ο συνδυασμός ribociclib και λετροζόλης επιτυγχάνει 53% αντικειμενικές ανταποκρίσεις έναντι 37% που επιτυγχάνεται μόνο με λετροζόλη.

Κύρια παρενέργεια του συνδυασμού ήταν η ουδετεροπενία, την οποία παρουσίασε το 59% των ασθενών, καθώς και η αύξηση των τρανσαμινασών.

Στις 15 Σεπτεμβρίου 2016, το palbociclib υπήρξε ο πρώτος αναστολέας CDK4/6 που πήρε θετική γνωμοδότηση από την Επιτροπή Φαρμακευτικών Προϊόντων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκου (ΕΜΑ).

Η προτεινόμενη ένδειξη του palbociclib θα είναι για τη θεραπεία του ορμονικά θετικού, HER2 αρνητικού τοπικά προχωρημένου ή μεταστατικού καρκίνου του μαστού, σε συνδυασμό με έναν αναστολέα της αρωματάσης ή με φουλβεστράνη για όσες γυναίκες έχουν λάβει προηγουμένως άλλη ορμονική θεραπεία. Για όσες γυναίκες είναι προεμμηνοπαυσιακές ή περιεμμηνοπαυσιακές θα πρέπει να συγχορηγείται ανάλογο LHRH.

Με βάση τα νέα δεδομένα, ένα μεγάλο εύρος ασθενών με ορμονοθετική HER-2 αρνητική προχωρημένη νόσο, θα μπορούσε να επωφεληθεί από την καινούργια αυτή θεραπευτική κατηγορία. Οι αναστολείς CDK4/6 μπορούν να συνδυαστούν με διαφορετικά ορμονοθεραπευτικά σκευάσματα με βάση τα χαρακτηριστικά της ασθενούς και της νόσου, όπως την εμμηνοπαυσιακή κατάστασή της, την προηγούμενη θεραπεία και την ανταπόκριση σε αυτήν, καθώς και το διάστημα λήψης επικουρικής θεραπείας. Η θεραπευτική αυτή προσέγγιση προσφέρει ένα νέο όπλο για τον έλεγχο του ορμονοθετικού HER-2 αρνητικού προχωρημένου καρκίνου του μαστού.

Πηγή: PhB