Καρκίνος του πνεύμονα: Πρωταγωνιστές τα μονοκλωνικά

Τους επιστημονικούς «προβολείς» τράβηξαν στο ESMO τα μονοκλωνικά αντισώματα, ειδικά για τη χρήση τους στη θεραπεία κατά του καρκίνου του πνεύμονα. Μεταξύ αυτών, ο αναστολέας του PD-L1 atezolizumab, η μελέτη του οποίου είχε και ελληνικό «άρωμα». Τα μυστικά του μονοκλωνικού αντισώματος αποκωδικοποίησε ο καθηγητής του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου Πατρών Χ. Καλόφωνος, ενώ το PhB μίλησε αποκλειστικά με έναν από τους κύριους ερευνητές της μελέτης OAK, τον Dr. F. Barlesi.

Οι νέοι θεραπευτικοί δρόμοι που έχει ανοίξει η ανοσο-ογκολογία εναντίον των κακοηθειών βρέθηκαν στο επίκεντρο του φετινού Πανευρωπαϊκού Ογκολογικού Συνεδρίου (ESMO), με την προσοχή να στρέφεται κυρίως στις θεραπείες κατά του καρκίνου των πνευμόνων.

Ο πρωτοπαθής καρκίνος του πνεύμονα είναι μια συχνή κακοήθεια, η πρώτη σε θανάτους παγκοσμίως. Συνιστά την κυριότερη αιτία θανάτου από καρκίνο για τους άνδρες από το 1960 και έπειτα, και έχει υποσκελίσει τον καρκίνο του μαστού ως αιτία καρκινικού θανάτου για τις γυναίκες μετά τη δεκαετία του 1990. Ο μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα αντιστοιχεί στο 85-90% όλων των περιπτώσεων καρκίνου πνεύμονα.

Το κύριο αίτιο του καρκίνου του πνεύμονα είναι το κάπνισμα, και ευθύνεται για το 80% των περιπτώσεων. Η πρόληψη και η διακοπή του καπνίσματος αποτελούν τις κύριες μεθόδους με στόχο τη μείωση της θνητότητας. H παρατηρούμενη διακύμανση της συχνότητας της νόσου μεταξύ των διαφόρων χωρών, εν πολλοίς, αντικατοπτρίζει τον βαθμό και την έκταση της επιδημίας του καπνίσματος σε κάθε χώρα. Είναι ενδεικτικό το ότι σε χώρες με αποτελεσματικές αντικαπνιστικές καμπάνιες, η επίπτωση της νόσου στους άνδρες παρουσιάζει σημάδια κάμψης, ενώ στις γυναίκες προβλέπεται να φτάσει σε ένα πλατό. Στην Ευρώπη, το 2013, καταγράφηκε μείωση της θνητότητας στον ανδρικό πληθυσμό κατά 6%, σε σχέση με το 2009, ενώ στις γυναίκες παρουσιάστηκε αύξηση κατά 9%, προσεγγίζοντας τα ποσοστά των ανδρών. Βέβαια, έχουν ταυτοποιηθεί και άλλοι παράγοντες κινδύνου, όπως είναι η έκθεση στον αμίαντο, το αρσενικό, το ραδόνιο και οι μη σχετιζόμενοι με τον καπνό αρωματικοί πολυκυκλικοί υδρογονάνθρακες, ενώ έχουν προταθεί μερικές ενδιαφέρουσες υποθέσεις σχετικά με τη συσχέτιση της εμφάνισης καρκίνου του πνεύμονα και της έκθεσης στη περιβαλλοντική ρύπανση.

Στις μελέτες που παρουσιάστηκαν στο ESMO 2016, τα μονοκλωνικά αντισώματα, που στοχεύουν στον υποδοχέα PD-1 αλλά και στην ουσία που παράγεται από τον καρκίνο και ονομάζεται προσδέτης του PD-1 (PD-L1), έδειξαν ότι μπορούν να αποδώσουν ιδιαίτερα καλά αποτελέσματα.

Εξαιρετικής σημασίας χαρακτηρίστηκαν και τα αποτελέσματα της μελέτης OAK που συνέκρινε θεραπεία με atezolizumab έναντι χημειοθεραπείας με docetaxel σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα.

Τα βασικά σημεία της μελέτης περιέγραψε στο PhB, στο περιθώριο του ESMO 2016, ένας από τους κύριους ερευνητές, ο Dr. Fabrice Barlesi, επικεφαλής του Τμήματος Διεπιστημονικής Ογκολογίας και Θεραπευτικών Καινοτομιών του Πανεπιστημίου του Aix-Marseille και του Δημόσιου Νοσοκομείου της Μασσαλίας.

-Δρ. Barlesi, ποια ήταν τα κύρια ευρήματα της μελέτης OAK για τη χρήση του atezolizumab σε ασθενείς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα;

Η μελέτη ΟΑΚ είναι η πρώτη τυχαιοποιημένη μελέτη που εξέτασε τους PD-L1 αναστολείς. Είναι επίσης και η μεγαλύτερη μελέτη, σε αυτό το πεδίο, στη θεραπεία δεύτερης γραμμής για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της έρευνας διαπιστώσαμε:

• Αύξηση συνολικής επιβίωσης με τη χορήγηση του atezolizumab συγκριτικά με τη συνήθη χημειοθεραπεία με docetaxel. Μάλιστα, υπάρχει όφελος στη συνολική επιβίωση, ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1, και το όφελος αυτό είναι σταθερό τόσο στον πληθυσμό με πρόθεση θεραπείας όσο και σε όλες τις PD-L1 υποομάδες. Βέβαια, οι υποομάδες ασθενών με τη μεγαλύτερη έκφραση είναι εκείνες στις οποίες η αναλογία κινδύνου είναι σημαντικότερη.
• Το όφελος συνολικής επιβίωσης είναι ανεξάρτητο από τα κλινικά χαρακτηριστικά: το φύλο, την κατά ECOG κατάσταση ικανότητας, την ηλικία, τον αριθμό προηγούμενων γραμμών θεραπείας. Η μόνη εξαίρεση αφορά στους ασθενείς με όγκους που παρουσιάζουν ενεργοποιητικές μεταλλάξεις του EGFR, αλλά αυτό είναι κάτι που ήδη γνωρίζαμε από άλλες μελέτες με PD-L1 αναστολείς. Η διάρκεια της ανταπόκρισης σε αυτούς τους ασθενείς είναι αρκετά μακρά: 16 μήνες μέσης διάρκειας ανταπόκριση για το σκέλος που χορηγήθηκε atezolizumab, συγκριτικά με 6 μήνες για σκέλος που χορηγήθηκε docetaxel. Αυτή η διάρκεια ανταπόκρισης, μάλιστα, παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την έκφραση του PD-L1.

-Ποιο είναι το προφίλ ασφάλειας του φαρμάκου;

Είναι ένα φάρμακο ιδιαιτέρως ανεκτό, με πολύ λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες και λίγες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3-4, συγκριτικά με το docetaxel. Δεν έχουν αναφερθεί θάνατοι που να συνδέονται με atezolizumab, και έχει λιγότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που οδηγούν σε απόσυρση ή αναβολή ή διακοπή της θεραπείας. Είναι ένα πραγματικά εύκολο στη χρήση φάρμακο και καλά ανεκτό από τους ασθενείς.

-Τι επιφυλάσσει το μέλλον ως προς τη χρήση του συγκεκριμένου φαρμάκου και της ανοσοθεραπείας;

Το επόμενο βήμα με το atezolizumab, δεδομένου ότι έχουμε έναν ισχυρό «παίχτη» στο πεδίο της ανοσοθεραπείας, είναι να περιμένουμε τα αποτελέσματα των εν εξελίξει μελετών στην πρώτη γραμμή θεραπείας, και σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, και θα δούμε πώς συγκρίνεται με τα άλλα αποτελέσματα που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο του ESMO. Πιστεύω ότι το άλλο πεδίο με ταχεία εξέλιξη αφορά στον τρόπο με τον οποίο θα χρησιμοποιήσουμε αυτούς τους ανοσοθεραπευτικούς παράγοντες στην πρώτη γραμμή ως μονοθεραπεία, πιθανόν σε έναν επιλεγμένο πληθυσμό. Αλλά για τους υπόλοιπους ασθενείς θα χρησιμοποιούμε αυτά τα φάρμακα, σε συνδυασμό με τη χημειοθεραπεία, όπως προκύπτει από τα αποτελέσματα της μελέτης φάσης ΙΙ KEYNOTE-021 ή στη δεύτερη γραμμή θεραπείας, αφού χρησιμοποιήσουμε χημειοθεραπεία στην πρώτη γραμμή; Πρέπει να απαντήσουμε σε αυτή την ερώτηση και να ανακαλύψουμε πώς θα κινούμαστε με αυτούς τους παράγοντες στη στοχευμένη ανοσο-ογκολογία.

Δρ. Χαράλαμπος Καλόφωνος, μίλησε σε Έλληνες δημοσιογράφους στο περιθώριο του ESMO, εξηγώντας τη σημασία της θεραπείας με atezolizumab.

Σύμφωνα με τον καθηγητή, οι ανοσοθεραπείες στοχεύουν στην ενεργοποίηση της άμυνας του οργανισμού, ώστε να αντιμετωπίσει πιο αποτελεσματικά τη νόσο. Το μονοκλωνικό αντίσωμα atezolizumab δρα στοχεύοντας στην ουσία PD-L1, προσδέτη του υποδοχέα PD-1. Ο PD-L1 εκφράζεται στα καρκινικά, αλλά και σε πολλά κύτταρα του ανοσοποιητικού μας συστήματος, και συνδέεται με τον PD-1, στην επιφάνεια του Τ λεμφοκυττάρου, καθιστώντας το ανίκανο να εξουδετερώσει τα καρκινικά κύτταρα. Το atezolizumab δεσμεύει τον προσδέτη, εμποδίζοντας τη σύνδεση με τον υποδοχέα, με αποτέλεσμα την «αποκατάσταση» της αντικαρκινικής δράσης των λεμφοκυττάρων.

Στην τυχαιοποιημένη προοπτική μελέτη OAK, διαπιστώθηκε ανταπόκριση της νόσου σε πολύ μεγάλο ποσοστό, αλλά και στατιστικά αξιοσημείωτη αύξηση της επιβίωσης.

Ένα από τα εντυπωσιακά αποτελέσματα της μελέτης έδειξε πως «όλοι οι ασθενείς που συμπεριλήφθηκαν, όλοι οι ιστολογικοί τύποι του καρκίνου, δηλαδή και τα πλακώδη και τα μη πλακώδη καρκινώματα, παρουσίασαν βελτίωση της συνολικής επιβίωσης» όπως ανέφερε ο Δρ. Καλόφωνος. Ο καθηγητής εξήγησε ότι «όλοι αυτοί οι ασθενείς ήταν προθεραπευμένοι, είχαν υποβληθεί σε πρώτης ή και δεύτερης γραμμής θεραπεία. Ήταν, δηλαδή, ομάδα ασθενών που δεν είχαν ιδιαίτερα ευνοϊκή πρόγνωση».

Σύμφωνα με τον κύριο Καλόφωνο, «και οι ασθενείς που είχαν υψηλά επίπεδα έκφρασης PD-L1 παρουσίασαν αύξηση επιβίωσης κατά 11,5 μήνες σε έναν καρκίνο, με τη διάγνωση του οποίου και τις διαθέσιμες, εγκεκριμένες μέχρι τώρα, θεραπευτικές επιλογές, οι ασθενείς επιβιώνουν περίπου ένα έτος. Διπλασιάστηκε δηλαδή η μέση επιβίωσή τους».

«Ένα άλλο σημείο που πρέπει να τονιστεί ιδιαίτερα είναι το προφίλ ασφάλειας της νέας αυτής θεραπείας» αναφέρει ο καθηγητής, και συμπληρώνει πως «όλες οι θεραπείες και όλα τα φάρμακα έχουν ανεπιθύμητες ενέργειες, όμως η θεραπεία με atezolizumab σχετίζεται λιγότερο συχνά με λευκοπενία, αναιμία και ναυτία, παρενέργειες συχνές μετά τη χορήγηση της χημειοθεραπείας. Επιπροσθέτως, με το atezolizumab δεν εμφανίζεται αλωπεκία, παράμετρος εξαιρετικά σημαντική για την ψυχολογία των ασθενών. Από τα δεδομένα των μελετών διαφαίνεται ότι το προφίλ ασφάλειας της νέας αυτής θεραπευτικής προσέγγισης είναι πολύ καλά ανεκτό από τους ασθενείς, και καλύτερα διαχειρίσιμο από τον θεράποντα ογκολόγο συγκριτικά με τις ανεπιθύμητες ενέργειες των χημειοθεραπευτικών παραγόντων».

«Στην καθ’ ημέρα κλινική πράξη, από τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης συνάγεται πως όταν έχουμε έναν ασθενή με καρκίνο του πνεύμονα που έχει υποβληθεί σε χημειοθεραπεία πρώτης γραμμής, και εμφανίσει υποτροπή της νόσου –που πρακτικά όλοι οι ασθενείς θα παρουσιάσουν υποτροπή της νόσου– θα τους χορηγήσουμε atezolizumab. Ως εκ τούτου, καθίσταται για κάθε ασθενή που έρχεται στο ογκολογικό τμήμα θεραπεία πρώτης επιλογής. Βέβαια, όταν έχει προηγηθεί ανοσοθεραπεία στην πρώτη γραμμή και όχι χημειοθεραπεία (η οποία είναι η καθιερωμένη μέχρι σήμερα επιλογή για τους ασθενείς), δεν ξέρουμε πώς αποδίδει η θεραπεία αυτή» κατέληξε.