Λέμφωμα μανδύα

Πρόσφατες εξελίξεις στη θεραπεία της κακοήθειας, που αποτελεί έναν σπάνιο τύπο μη Hodgkin λεμφώματος, με επιθετική κλινική συμπεριφορά, συνεχείς υποτροπές, αλλά και μεγάλη ετερογένεια.

Του Θεόδωρου Π. Βασιλακόπουλου, Αιματολογική Κλινική Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, Γενικό Λαϊκό Νοσοκομείο

Το λέμφωμα μανδύα (mantle cell lymphoma, MCL) αποτελεί έναν σχετικά σπάνιο υπότυπο Β-μη Hodgkin λεμφώματος, που συνδυάζει τα δυσμενή χαρακτηριστικά τόσο των χαμηλής όσο και των υψηλής κακοήθειας λεμφωμάτων. Συχνά, εμφανίζει επιθετική κλινική συμπεριφορά, αλλά σε αντίθεση με τα υψηλής κακοήθειας λεμφώματα, είναι ανίατο και χαρακτηρίζεται από συνεχείς υποτροπές και γενικευμένη, όπως συμβαίνει στα λεμφώματα χαμηλής κακοήθειας.

Παρ’ όλα αυτά, η νόσος χαρακτηρίζεται από σημαντική ετερογένεια, καθώς υπάρχουν ασθενείς με μακρά κλινική πορεία (>10-15 έτη), αλλά και άλλοι που καταλήγουν πολύ σύντομα μετά τη διάγνωση.

Δυστυχώς, οι γνώσεις μας από τυχαιοποιημένες μελέτες είναι πολύ περιορισμένες, ακόμη και για θέματα θεραπείας που θεωρούνται «κοινώς αποδεκτά», και οι θεραπευτικές αποφάσεις, συνήθως, είναι εμπειρικές.

Η θεραπεία πρώτης γραμμής εξαρτάται από το κατά πόσον ο ασθενής είναι υποψήφιος για μεγαθεραπεία και αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ΜΘ-ΑΜΑΑΚ). Τέτοιοι ασθενείς αντιμετωπίζονται με ανοσοχημειοθεραπεία (προτιμάται η εναλλαγή R-CHOP/R-DHAP αλλά και το R-CHOP κ.ά.) και ακολούθως ΜΘ-ΑΜΑΑΚ. Για το 80% των ασθενών που είναι χημειοευαίσθητοι και τελικά φθάνουν στην ΑΜΜΑΚ, η διάμεση επιβίωση ελεύθερη εξέλιξης της νόσου (ΕΕΕΝ) είναι ~7,5 έτη και η 8ετής συνολική επιβίωση >70%. Ηλικιωμένοι ασθενείς (>65 ετών ή με σημαντικές συνοσηρότητες) δεν είναι υποψήφιοι για ΜΘ/ΑΜΜΑΚ. Στην πολυπληθέστερη αυτή ομάδα χορηγείται ανοσοχημειοθεραπεία, με το R-CHOP να αποτελεί συνήθη θεραπευτική επιλογή. Η προσθήκη bortezomib στο R-CHOP με απαλοιφή της βινκριστίνης, λόγω νευροτοξικότητας (VR-CAP), βελτιώνει τον έλεγχο της νόσου, χωρίς όμως, στατιστικώς, σημαντική παράταση της συνολικής επιβίωσης, και έχει λάβει ένδειξη ως θεραπεία πρώτης γραμμής.

Ο συνδυασμός R-Bendamustine, επίσης, υπερέχει του R-CHOP όσον αφορά τον έλεγχο της νόσου και την τοξικότητα, όμως ακόμη και ηπιότερες επιλογές (π.χ. Rituximab-χλωραμβουκίλη p.o.) αποδίδουν ικανοποιητικό έλεγχο της νόσου και αποτελούν πολύ χρήσιμες επιλογές, ιδίως σε πιο ηλικιωμένους ασθενείς με συνοσηρότητες.

Τέλος, η θεραπεία συντήρησης με Rituximab βελτιώνει τον έλεγχο της νόσου, αλλά και τη συνολική επιβίωση. Έτσι, σε τυχαιοποιημένη μελέτη για τους ηλικιωμένους ασθενείς που ανταποκρίνονταν στο R-CHOP και ελάμβαναν συντήρηση με Rituximab, η διάμεση διάρκεια της ύφεσης υπερέβαινε τα 6 έτη και η 7ετής συνολική επιβίωση το 70%. Κατά συνέπεια, τα ιστορικά δεδομένα για διάμεση επιβίωση 3-5 ετών δεν ισχύουν στη σύγχρονη εποχή, καθώς τα τρέχοντα αποτελέσματα είναι πολύ βελτιωμένα.

Παρά τις σημαντικές προόδους των τελευταίων ετών, η νόσος παραμένει ανίατη, πλην ελάχιστων περιπτώσεων, που μπορούν να ιαθούν με αλλογενή μεταμόσχευση. Κατά συνέπεια, είναι κρίσιμης σημασίας η βέλτιστη εναλλαγή των διατιθέμενων θεραπευτικών επιλογών, με σκοπό τη μεγιστοποίηση της επιβίωσης και την ελαχιστοποίηση της τοξικότητας.

Όταν επέλθει αστοχία της θεραπείας πρώτης γραμμής, χορηγούνται διάφορα (ανοσο)χημειοθεραπευτικά σχήματα, με συνεχώς ελαττούμενη διάρκεια υφέσεων και τελική συνέπεια τη χημειοαντοχή και τον θάνατο εκ της νόσου ή των αναπόφευκτων επιπλοκών της θεραπείας. Τα τελευταία έτη, όμως, έχουν αναδυθεί «στοχευμένες» θεραπείες με καινοτόμους βιολογικούς παράγοντες, που έχουν αποδώσει ικανοποιητικά αποτελέσματα.

Ο αναστολέας του πρωτεασώματος bortezomib έχει λάβει ένδειξη από τον FDA για το υποτροπιάζον/ανθεκτικό MCL, αποδίδοντας ταχείες υφέσεις στο 1/3 των ασθενών (<10% πλήρεις), με διάμεση διάρκεια ~9 μηνών. Ο αναστολέας mTOR temsirolimus εγκρίθηκε και στην Ευρώπη για το υποτροπιάζον/ανθεκτικό MCL το 2009, με μάλλον περιορισμένες και βραχύβιες ανταποκρίσεις.

Το ibrutinib, αναστολέας της τυροσινικής κινάσης Bruton (BTK), αποδείχθηκε ιδιαίτερα αποτελεσματικό και έλαβε ένδειξη για το υποτροπιάζον/ανθεκτικό MCL το 2013. Σε δόση 560 mg p.o. έως προόδου νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, απέδωσε ταχείες υφέσεις στο 68% των βαριά προθεραπευμένων ασθενών (διάμεσος αριθμός 3 προηγούμενων θεραπειών), με εντυπωσιακά μακρά διάμεση διάρκεια 17,5 μηνών. Ακόμη μακρότερες ήταν οι πλήρεις υφέσεις (21% των ασθενών). Τα αποτελέσματα αυτά επιτεύχθηκαν ανεξάρτητα από την έκταση και το είδος των προηγούμενων θεραπειών.

Σε μια τυχαιοποιημένη μελέτη λιγότερο προθεραπευμένων ασθενών, το ibrutinib υπερείχε σαφώς του temsirolimus, με αποτελέσματα απολύτως συμβατά με τα προαναφερθέντα. Έτσι το ibrutinib αποτελεί ενδεδειγμένη, εξαιρετικά αποτελεσματική θεραπευτική επιλογή για το υποτροπιάζον/ανθεκτικό MCL. Δυστυχώς όμως για τους ασθενείς στους οποίους το ibrutinib αστοχεί ή υποτροπιάζουν, η πρόγνωση είναι ιδιαιτέρως φτωχή, με ελάχιστες ανταποκρίσεις και διάμεση επιβίωση λίγων μηνών.

Πρόσφατα, η λεναλιδομίδη, ένας ανοσοτροποποιητικός και αντιαγγειογενετικός παράγοντας, αποδείχθηκε επίσης αποτελεσματική. Χορηγούμενη σε δόση 25 mg p.o. κατά τις ημέρες 1-21 κύκλων 28 ημερών έως προόδου νόσου ή μη αποδεκτής τοξικότητας, απέδωσε ταχείες υφέσεις στο 28% των βαριά προθεραπευμένων ασθενών (διάμεσος αριθμός 4 προηγουμένων θεραπειών με πρότερη έκθεση στο bortezomib). Η διάμεση διάρκεια των ανταποκρίσεων ήταν και εδώ εντυπωσιακά μακρά (16,6 μήνες). Ακολούθως, σε τυχαιοποιημένη μελέτη φάσεως 2, η λεναλιδομίδη συγκρίθηκε με την εκάστοτε επιλογή των ερευνητών (170 έναντι 84 ασθενών με διάμεσο αριθμό 2 προηγούμενων θεραπειών). Με ποσοστό ανταπόκρισης 40% (πλήρεις υφέσεις 5%) και διάμεση ΕΕΕΝ 8,7 μηνών η λεναλιδομίδη υπερείχε και, ως εκ τούτου, έλαβε ένδειξη για το υποτροπιάζον/ανθεκτικό MCL.

Συμπερασματικά, η ύπαρξη αποτελεσματικών καινοτόμων φαρμάκων για το MCL αλλάζει ριζικά το θεραπευτικό τοπίο. Προσεκτικά σχεδιασμένες κλινικές μελέτες είναι απολύτως απαραίτητες για τον καθορισμό της βέλτιστης σειράς χορήγησης των διαθέσιμων παραγόντων, την εξατομίκευση της θεραπείας, την ανάδειξη ασφαλών και αποτελεσματικών θεραπευτικών συνδυασμών και την προώθηση των νέων παραγόντων σε πρωιμότερα στάδια του θεραπευτικού σχεδιασμού. Η απόκτηση τεκμηριωμένης γνώσης αναμένεται να παρατείνει περαιτέρω την επιβίωση των ασθενών και, ενδεχομένως, να συνεισφέρει στην ανακάλυψη στρατηγικών που θα μετατρέψουν το MCL σε μια μακρά χρόνια νόσο ή ακόμη θα επιφέρουν την ίαση.

Πηγή: PhB