Νέα δεδομένα από τη μελέτη FOURIER

Πέντε νέες αναλύσεις υποομάδων από τη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων FOURIER κατέδειξαν ότι η προσθήκη του Evolocumab στη θεραπεία με στατίνη βελτίωσε τις κλινικές εκβάσεις με σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων, όπως η καρδιακή προσβολή (αποκαλούμενη επίσης και έμφραγμα του μυοκαρδίου ή ΕΜ) και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με περιφερική αρτηριακή νόσο (ΠΑΝ) καθώς και σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακής προσβολής.

Οι αναλύσεις, συμπεριλαμβανομένων δύο που έγιναν αποδεκτές για συνεδριάσεις προσφάτως ολοκληρωθεισών κλινικών δοκιμών, παρουσιάστηκαν στις Επιστημονικές Συνεδριάσεις της Αμερικανικής Καρδιολογικής Εταιρείας (American Heart Association – AHA) για το 2017.

«Καθώς συνεχίζουμε να εξετάζουμε σε μεγαλύτερο βάθος τα δεδομένα από τη μελέτη FOURIER, είμαστε σε θέση να ταυτοποιήσουμε υποομάδες ασθενών που μπορούν να αποκομίσουν ακόμη μεγαλύτερο κλινικό όφελος από την εντατική μείωση των επιπέδων της LDL-C με το Evolocumab, επιπροσθέτως του τι μπορεί να επιτευχθεί μόνο με τις στατίνες», εξηγεί ο Marc Sabatine, M.D., Πρόεδρος της Ομάδας Μελέτης TIMI, Καθηγητής Καρδιαγγειακής Ιατρικής στην Έδρα Lewis Dexter, MD στο Νοσοκομείο Brigham and Women’s και επικεφαλής των ερευνητών της FOURIER. «Τα αποτελέσματα αυτά προσφέρουν επιπρόσθετους τρόπους για τους κλινικούς γιατρούς να προσαρμόζουν τις θεραπείες για τους ασθενείς τους, προκειμένου αυτοί να μειώσουν τον κίνδυνο επανεμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων» σημειώνει επιπλέον. 

Τα αποτελέσματα αυτά επισημαίνουν την ικανότητα του Evolocumab να μειώσει τον υπολειπόμενο κίνδυνο για καρδιαγγειακά επεισόδια, ιδιαίτερα σε ασθενείς υψηλού κινδύνου με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές. Μία ανάλυση κατέδειξε ότι η προσθήκη του Evolocumab στη θεραπεία με στατίνη βελτίωσε τις κλινικές εκβάσεις με σημαντική μείωση των καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ασθενείς με ιστορικό ΠΑΝ. Λόγω του μεγαλύτερου κινδύνου εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων κατά την έναρξη της μελέτης, υπήρξε μία αριθμητικά μεγαλύτερη μείωση του απόλυτου κινδύνου (ARR) στα 2,5 έτη σε ασθενείς με ΠΑΝ (ARR: 4,1%, 95% CI: 2,5-6,7) σε σχέση με εκείνους τους ασθενείς χωρίς ΠΑΝ (ARR: 1,5%, 95% CI: 0,7-2,2). Μία ξεχωριστή ανάλυση διερεύνησε την αποτελεσματικότητα του Evolocumab σε ασθενείς υψηλού κινδύνου που είχαν εμφανίσει μία προηγούμενη καρδιακή προσβολή. Σε εκείνη την ανάλυση, η ARR ήταν μεγαλύτερη (ARR: ~3% σε διάστημα τριών ετών) σε ασθενείς με ιστορικό καρδιακής προσβολής εντός δύο ετών σε σύγκριση με εκείνους που είχαν υποστεί καρδιακή προσβολή πριν από περισσότερα από δύο έτη (ARR: 1%). Επιπροσθέτως, δεν ταυτοποιήθηκε οποιοδήποτε ζήτημα ασφαλείας σε αυτές τις αναλύσεις.

«Οι αναλύσεις αυτές προσθέτουν στον αυξανόμενο όγκο ενδείξεων ότι το Evolocumab μειώνει σημαντικά και σταθερά τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών επεισοδίων σε ένα ευρύ φάσμα ασθενών υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου» επισημαίνει ο Sean E. Harper, M.D., Εκτελεστικός Αντιπρόεδρος Έρευνας και Ανάπτυξης της Amgen. «Η αποδεδειγμένη αποτελεσματικότητα του Evolocumab στη βοήθεια των ασθενών με εδραιωμένη καρδιαγγειακή νόσο που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης καρδιακών προσβολών και αγγειακών εγκεφαλικών επεισοδίων ενισχύει τη σημασία της επίτευξης και της διατήρησης χαμηλών επιπέδων LDL-C» προσθέτει.

Το Evolocumab Μειώνει Σημαντικά τον Κίνδυνο Εμφάνισης Καρδιαγγειακών Επεισοδίων σε Ασθενείς με ΠΑΝ

Από τους 27.564 ασθενείς που εντάχθηκαν στη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων του Evolocumab, οι 3.642 είχαν συμπτωματική ΠΑΝ. Σε σύγκριση με εκείνους χωρίς ΠΑΝ, οι ασθενείς αυτοί ήταν μεγαλύτερης ηλικίας και είχαν περισσότερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένων της υπέρτασης, του καπνίσματος και του διαβήτη. Στα 2,5 έτη, το Evolocumab μείωσε τα επίπεδα της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (LDL-C) σε ασθενείς με ΠΑΝ από μία διάμεση τιμή 93 mg/dL σε 31 mg/dL (p<0,001). Σε ασθενείς με ΠΑΝ, το Evolocumab μείωσε σημαντικά το σύνθετο κύριο τελικό σημείο, το οποίο συμπεριλάμβανε νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη, επαναγγείωση στεφανιαίων, καρδιακή προσβολή, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, κατά 21% (ποσοστό Kaplan-Meier στα 2,5 έτη: 13,3% έναντι  16,8%, HR: 0,79, 95% CI: 0,66-0,94, p=0,0098) και το δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο καρδιακής προσβολής, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας κατά 27% (9,5% έναντι 13,0%, HR: 0,73, 95% CI: 0,59-0,91, p=0,0040).

Το Evolocumab Επέδειξε Σημαντικό Κλινικό Όφελος σε Ένα Ευρύ Φάσμα Πληθυσμών Ασθενών Υψηλού Κινδύνου

Σε μία ξεχωριστή ανάλυση, οι ερευνητές αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα του Evolocumab σε διαφορετικές υποομάδες ΕΜ. Οι ασθενείς με ιστορικό ΕΜ (N=22.351) χαρακτηρίζονταν σύμφωνα με τον χρόνο από την εμφάνιση του πλέον πρόσφατου επεισοδίου ΕΜ, τον αριθμό προηγούμενων ΕΜ και την παρουσία πολυαγγειακής στεφανιαίας νόσου (ΣΝ). Η θεραπεία με το Evolocumab είχε ως αποτέλεσμα μία μείωση του σχετικού κινδύνου (RRR) κατά 24% (HR: 0,76, 95% CI: 0,64-0,89, p<0,001) σε ασθενείς που είχαν υποστεί το πιο πρόσφατο ΕΜ εντός των τελευταίων δύο ετών σε σύγκριση με 13% (HR: 0,87, 95% CI: 0,76-0,99, p=0,04) για εκείνους που είχαν υποστεί το πιο πρόσφατο ΕΜ περισσότερο από 2 έτη πριν από την ένταξη στη μελέτη. Στους ασθενείς με πολλαπλά προηγούμενα ΕΜ, η RRR ήταν 21% (HR: 0,79, 95% CI: 0,67-0,94, p=0,006) σε σύγκριση με 16% (HR: 0,84, 95% CI: 0,74-0,96, p=0,008) για τους ασθενείς με μόνο ένα ΕΜ, ενώ οι ασθενείς με ιστορικό πολυαγγειακής ΣΝ είχαν RRR 30% (HR: 0,70, 95% CI: 0,58-0,84, p<0,001) σε σύγκριση με RRR 11% (HR: 0,89, 95% CI: 0,79-1,00, p=0,055) σε ασθενείς χωρίς πολυαγγειακή ΣΝ.

Μία άλλη ανάλυση για την αξιολόγηση του συνόλου των επεισοδίων του κύριου τελικού σημείου (τόσο νεοεμφανιζόμενα όσο και επανεμφανιζόμενα) κατά τη διάρκεια της εξέλιξης της μελέτης, αποκάλυψε ότι η θεραπεία με το Evolocumab βελτίωσε τις κλινικές εκβάσεις με σημαντικές μειώσεις στα συνολικά επεισόδια του κύριου τελικού σημείου που οφείλονταν σε μειώσεις για το ΕΜ, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και την επαναγγείωση στεφανιαίων. Το Evolocumab μείωσε τα επεισόδια του σύνθετου κύριου τελικού σημείου κατά 18% (αναλογία ποσοστών επίπτωσης: 0,82, 95% CI: 0,75-0,90, p<0,001).

Η δοκιμή FOURIER κατέδειξε προσφάτως ότι το Evolocumab μείωσε τα μείζονα καρδιαγγειακά επεισόδια σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε ασθενείς υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου, συμπεριλαμβανομένης της μείωσης των ΕΜ κατά 27%. Μία άλλη νέα ανάλυση αποκάλυψε ένα εύρωστο όφελος σε ολόκληρο το φάσμα μεγέθους και βαρύτητας των ΕΜ. Το Evolocumab ήταν επίσης αποτελεσματικό στη μείωση του κινδύνου εμφάνισης ΕΜ ανεξάρτητα από το μέγεθος (παρατηρήθηκαν σημαντικές μειώσεις ανεξάρτητα από τα κατά πόσες φορές ήταν αυξημένα τα επίπεδα της τροπονίνης) και τη βαρύτητα (έμφραγμα του μυοκαρδίου με ανάσπαση του διαστήματος ST (STEMI) ή χωρίς ανάσπαση του διαστήματος ST (ΝSTEMI)). Το όφελος του Evolocumab ήταν ιδιαίτερα σημαντικό και σταθερό ανεξάρτητα από το μέγεθος του ΕΜ και μείωσε τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιακής προσβολής STEMI κατά 36% (HR: 0,64, 95% CI: 0,49-0,84, p<0,001).

Οι συμμετέχοντες στη μελέτη καρδιαγγειακών εκβάσεων του Evolocumab διαστρωματώθηκαν προοπτικά σύμφωνα με τη Βαθμολογία Κινδύνου Θρομβόλυσης στο Έμφραγμα του Μυοκαρδίου (TIMI) για Δευτεροβάθμια Πρόληψη, για την ταυτοποίηση εκείνων με τη μεγαλύτερη πιθανότητα να αποκομίσουν κλινικό όφελος μετά τη θεραπεία με το Evolocumab. Σε συμφωνία με τα προηγούμενα αποτελέσματα, ο υψηλότερος κίνδυνος σχετίστηκε  με μεγαλύτερες μειώσεις του απόλυτου κινδύνου.

Σχεδιασμός Μελέτης Καρδιαγγειακών Εκβάσεων του Evolocumab (FOURIER)

 Η μελέτη FOURIER (Further Cardiovascular OUtcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk – Περαιτέρω Έρευνα Καρδιαγγειακών Εκβάσεων με την Αναστολή της PCSK9 σε Ασθενείς Με Αυξημένο Κίνδυνο), μία πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή Φάσης 3, έχει σχεδιαστεί για την αξιολόγηση του κατά πόσον η θεραπεία με το Evolocumab σε συνδυασμό με στατίνη μειώνει τα καρδιαγγειακά επεισόδια σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με θεραπεία στατίνης. Το κύριο τελικό σημείο είναι ο χρόνος έως τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το έμφραγμα του μυοκαρδίου, το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, τη νοσηλεία για ασταθή στηθάγχη ή την επαναγγείωση στεφανιαίων. Το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο είναι ο χρόνος έως τον θάνατο καρδιαγγειακής αιτιολογίας, το έμφραγμα του μυοκαρδίου ή το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Οι κατάλληλοι προς ένταξη ασθενείς με υψηλή χοληστερόλη (LDL-C ≥70 mg/dL ή μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη χοληστερόλη [μη-HDL-C] ≥100 mg/dL) και κλινικά έκδηλη αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσο σε περισσότερα από 1.200 κέντρα της μελέτης σε ολόκληρο τον κόσμο τυχαιοποιήθηκαν για να λαμβάνουν υποδορίως χορηγούμενο Evolocumab 140 mg κάθε δύο εβδομάδες ή 420 mg κάθε μήνα σε συνδυασμό με μία βελτιστοποιημένη δόση στατίνης, ή υποδορίως χορηγούμενο εικονικό φάρμακο κάθε δύο εβδομάδες ή κάθε μήνα σε συνδυασμό με μία αποτελεσματική δόση στατίνης. Η αποτελεσματική θεραπεία στατίνης οριζόταν ως τουλάχιστον δόση ατορβαστατίνης 20 mg ή ισοδύναμο ημερησίως, με σύσταση για τουλάχιστον δόση ατορβαστατίνης 40 mg ή ισοδύναμο ημερησίως, όπου αυτή ήταν εγκεκριμένη. Η μελέτη ήταν καθοδηγούμενη από τα συμβάντα και συνεχίστηκε έως ότου τουλάχιστον 1.630 ασθενείς εμφάνισαν ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο.