Νέα κλινικά δεδομένα για παράγοντα κατά της Αιμορροφιλίας

Nέα θετικά αποτελέσματα από τη συνεχιζόμενη, ανοικτή μελέτη επέκτασης Φάσης 2 με το fitusiran σε ασθενείς με Αιμορροφιλία Α και Β, με ή χωρίς αναστολείς (N=33), ανακοινώθηκαν στο πλαίσιο προφορικής παρουσίασης στο Συνέδριο της Διεθνούς Εταιρείας Θρόμβωσης και Αιμόστασης (ISTH), που διεχήχθη στο Βερολίνο (8 – 13 Ιουλίου 2017).Το Fitusiran είναι ένας ερευνητικός θεραπευτικός παράγοντας RNAi που στοχεύει την αντιθρομβίνη (ΑΤ) για τη θεραπεία ασθενών με Αιμορροφιλία Α και Β, ο οποίος έχει σχεδιαστεί για να μειώνει τα επίπεδα της αντιθρομβίνης, με στόχο την παραγωγή επαρκούς ποσότητας θρομβίνης κατά την ενεργοποίηση του καταρράκτη της πήξης προκειμένου να αποκαταστήσει την αιμόσταση και να εμποδίσει την αιμορραγία.
Σύμφωνα με την ανακοίνωση, τα αποτελέσματα από την κλινική μελέτη Φάσης 1 καταδεικνύουν ενθαρρυντικό προκαταρκτικό προφίλ ασφάλειας και ανοχής, και αρχικές ενδείξεις ότι η άπαξ μηνιαίως υποδόρια χορήγηση του fitusiran μείωσε τα επίπεδα της αντιθρομβίνης και αύξησε την παραγωγή θρομβίνης σε ασθενείς με Αιμορροφιλία Α και Β με ή χωρίς αναστολείς. Πρόκειται για την πρώτη έκδοση δεδομένων ασφάλειας, ανοχής και αρχικής κλινικής δραστηριότητας για το fitusiran σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α και Β. Τα αποτελέσματα της μελέτης, με στις 7/9/17.
«Η τρέχουσα διαχείριση της αιμορροφιλίας βασίζεται σε θεραπείες παραγόντων υποκατάστασης που απαιτούν συχνές ενδοφλέβιες χορηγήσεις ώστε να διατηρηθούν επαρκή ελάχιστα επίπεδα του παράγοντα. Παραμένουν σημαντικές ανεκπλήρωτες ανάγκες που σχετίζονται με πρόσθετους θεραπευτικούς παράγοντες» εξηγεί ο John Pasi, επικεφαλής συγγραφέας και κύριος ερευνητής της μελέτης. Και προσθέτει: «Τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης Φάσης 1 που δημοσιεύτηκαν στο The New England Journal of Medicine  καταδεικνύουν τον αυξανόμενο αριθμό αποδείξεων και υποστηρίζουν τη συνέχιση του προγράμματος κλινικής ανάπτυξης του fitusiran».
Όπως ανακοινώθηκε επιπλέον, τα πιο πρόσφατα κλινικά αποτελέσματα της ανοικτής μελέτης επέκτασης Φάσης 2 για το fitusiran, έδειξαν ότι το προφίλ ασφάλειας και ανοχής του παραμένει ενθαρρυντικό, χωρίς θρομβοεμβολικά επεισόδια ακόμα και κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης παραγόντων υποκατάστασης ή παράκαμψης. Συνάμα, η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιες έως μέτριες ως προς τη σοβαρότητα, με τις πιο κοινές ανεπιθύμητες ενέργειες να είναι παροδικές, ήπιες αντιδράσεις στην περιοχή έγχυσης. Επιπλέον, η άπαξ μηνιαίως υποδόρια χορήγηση του fitusiran πέτυχε μείωση της αντιθρομβίνης, αύξηση της παραγωγής θρομβίνης και, στο πλαίσιο της διερευνητικής post-hoc ανάλυσης, μείωση στο μέσο ετήσιο υπολογιζόμενο ποσοστό αιμορραγίας σε ασθενείς με και χωρίς αναστολείς.
«Μετά από χορήγηση σε ασθενείς για διάστημα έως και 20 μηνών, τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών του fitusiran που παρουσιάστηκαν στο συνέδριο της ISTH είναι ενθαρρυντικά, καταδεικνύοντας αυτό που θεωρούμε ότι αποτελεί μια υποσχόμενη υποστήριξη για περαιτέρω κλινική ανάπτυξη» δήλωσε ο Akin Akinc, Ph.D., Vice Presidentm Alnylam και General Manager Fitusiran.
Βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, οι εταιρείες που παράγουν το fitusiran ανακοίνωσαν την έναρξη του προγράμματος Φάσης 3 ATLAS σε ασθενείς με Αιμορροφιλία Α και Β, με ή χωρίς αναστολείς. Τα αρχικά αποτελέσματα αυτής της μελέτης αναμένονται στα μέσα έως τα τέλη του 2019.
Ο Baisong Mei, M.D., Ph.D, Sanofi’s Senior Global Project Head για το χαρτοφυλάκιο της Alnylam, ανέφερε σχετικά: «Επιτύχαμε ενθαρρυντικό προφίλ ασφάλειας και ανοχής και χαμηλά μέσα ετήσια ποσοστά αιμορραγίας με τη χορήγηση δοσολογικού σχήματος άπαξ μηνιαίως υποδόρια, αναδεικνύοντας τις δυνατότητες του fitusiran να αποτελέσει μια διαφοροποιημένη και καινοτόμο θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με αιμορροφιλία.  Τώρα εστιάζουμε στο πρόγραμμα Φάσης 3 ATLAS, μια ολοκληρωμένη σειρά μελετών που εστιάζουν στις ανεκπλήρωτες ανάγκες ασθενών με Αιμορροφιλία Α και Β με ή χωρίς αναστολείς, το οποίο, εάν έχει θετικά αποτελέσματα, θα υποστηρίξει την υποβολή φακέλων για το fitusiran στις ρυθμιστικές αρχές παγκοσμίως».
Η συνεχιζόμενη ανοικτή μελέτη επέκτασης Φάσης 2 για το fitusiran περιλαμβάνει ασθενείς (Ν=33) με Αιμορροφιλία Α (Ν=27) και Αιμορροφιλία Β (Ν=6). Η μελέτη περιλαμβάνει 14 ασθενείς με αναστολείς, συμπεριλαμβανομένου ενός με Αιμορροφιλία Β. To fitusiran χορηγήθηκε σε χαμηλή (μικρότερη του 1 mL) μηνιαία, υποδόρια, σταθερή δόση των 50mg (N=13) ή των 80mg (Ν=20). Όλα τα αποτελέσματα αφορούν δεδομένα που καταγράφηκαν έως τις 15 Ιουνίου 2017.
Οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για διάστημα έως 20 μηνών στην ανοικτή μελέτη επέκτασης Φάσης 2, με μέσο διάστημα συμμετοχής στη μελέτη ίσο με 11 μήνες. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν ήπιες έως μέτριες από άποψη σοβαρότητας, με τις πιο κοινές, μη εργαστηριακές ανεπιθύμητες ενέργειες να συνίστανται από παροδικές, ήπιες αντιδράσεις στην περιοχή έκχυσης (18% των ασθενών). Υπήρξε μία μόνο διακοπή λόγω ανεπιθύμητης ενέργειας, μια ασυμπτωματική αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης σε ασθενή με χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκε ότι πιθανώς σχετίζονταν με το φάρμακο αναφέρθηκαν στην περίπτωση δύο ασθενών: ασυμπτωματική αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης σε έναν ασθενή με χρόνια λοίμωξη από HCV, όπως προαναφέρθηκε, και επιληψία με σύγχυση σε έναν ασθενή με προηγούμενο ιστορικό επιληπτικής διαταραχής. Ασυμπτωματική αύξηση της αμινοτρανσφεράσης της αλανίνης μεγαλύτερη από το τριπλάσιο του Ανώτατου Φυσιολογικού Ορίου (ULN), χωρίς ταυτόχρονη αύξηση της χολερυθρίνης μεγαλύτερη από το διπλάσιο του ULN, παρατηρήθηκε σε 11 ασθενείς, όλοι εκ των οποίων ήταν θετικοί στο αντίσωμα της ηπατίτιδας C∙ στην τρέχουσα παρακολούθηση (follow-up), όλες οι αυξήσεις της ALT εξαλείφθηκαν (N=10) ή εξαλείφονται (Ν=1). Δεν αναφέρθηκαν θρομβοεμβολικά επεισόδια, εργαστηριακές ενδείξεις για παθολογικό σχηματισμό θρόμβου ή περιπτώσεις σχηματισμού αντισωμάτων κατά του φαρμάκου.
Όσον αφορά τα αποτελέσματα της κλινικής δραστηριότητας, η θεραπεία με fitusiran είχε ως αποτέλεσμα περίπου 80% μείωση της αντιθρομβίνης με αντίστοιχη αύξηση της παραγωγής θρομβίνης. Οι αυξήσεις στην παραγωγή θρομβίνης παρέμειναν στο κατώτερο άκρο του εύρους τιμών που παρατηρήθηκαν σε φυσιολογικούς, υγιείς εθελοντές. Σε μια διερευνητική post-hoc ανάλυση αιμορραγικών επεισοδίων επιτεύχθηκε μέσο ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας ίσο με τη μονάδα (ενδοτεταρτομοριακό εύρος [IQR]: 0-3) για όλους τους ασθενείς (Ν=33), ενώ επιτεύχθηκε μέσο ετήσιο ποσοστό αιμορραγίας ίσο με το μηδέν(IQR: 0-3) για την υποομάδα των ασθενών με αναστολείς (Ν=14), που αντιστοιχεί  σε ευνοϊκές τιμές διάμεσου ετησιοποιημένου ποσοστού αιμορραγίας πριν τη μελέτη ίσες με 20 (IQR: 4-36) σε όλους τους ασθενείς και 38 (IQR: 20-48) στους ασθενείς με αναστολείς. Υπήρξε μια μεγάλη αναλογία ασθενών (16 από 33∙ 48%) που δεν παρουσίασαν αιμορραγία κατά την περίοδο παρατήρησης, και οι περισσότεροι ασθενείς (22 από 33∙ 67%) παρουσίασαν μηδενική αυτόματη αιμορραγία. Όλες οι περιπτώσεις εμφάνισης αιμορραγικού επεισοδίου έτυχαν επιτυχούς αντιμετώπισης με παράγοντα υποκατάστασης (παράγοντας ανασυνδυασμού  VIII ή παράγοντας ανασυνδυασμού IX)  ή παράγοντες παράκαμψης (παράγοντας ανασυνδυασμού VIIa ή ενεργοποιημένο συμπύκνωμα συμπλόκου προθρομβίνης).
Για να δείτε τα κλινικά αποτελέσματα του fitusiran που περιγράφονται στο παρόν δελτίο Τύπου, επισκεφθείτε τον ιστότοπο www.alnylam.com/capella.