Νέα, σημαντικά δεδομένα για την κοινότητα του λεμφώματος

Η Kite ανακοίνωσε τα στοιχεία για τη διετή αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της θεραπείας axicabtagene ciloleucel σε ασθενείς με ανθεκτικό λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα, που συμμετέχουν στην εγκριτική μελέτη ZUMA-1.

Με ελάχιστη περίοδο παρακολουθήσεως 2 έτη έπειτα από μία μεμονωμένη έγχυση της axicabtagene ciloleucel (διάμεση παρακολούθηση 27,1 μηνών), το 39% των ασθενών βρίσκονταν σε συνεχιζόμενη ανταπόκριση. Αυτή η αναθεωρημένη ανάλυση με τουλάχιστον 24 μήνες παρακολούθησης παρουσιάστηκε στο Ετήσιο Συνέδριο της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας (ASH) και δημοσιεύθηκε ταυτοχρόνως στο επιστημονικό περιοδικό The Lancet Oncology.

Τον Οκτώβριο του 2017, η axicabtagene ciloleucel έγινε η πρώτη θεραπεία με T-λεμφοκύτταρα φέροντα χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα [chimeric antigen receptor T cell (CAR T) therapy], που εγκρίθηκε από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων & Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα, έπειτα από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικώς χορηγούμενης θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου του διάχυτου λεμφώματος από μεγάλα Β-κύτταρα (DLBCL) μη περαιτέρω ταξινομούμενου,  του πρωτοπαθούς λεμφώματος μεσοθωρακίου από μεγάλα Β-κύτταρα (PMBCL), του υψηλής κακοήθειας λεμφώματος από Β-κύτταρα και του DLBCL προερχομένου από οζώδες λέμφωμα. Η axicabtagene ciloleucel δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία ασθενών με πρωτοπαθές λέμφωμα του κεντρικού νευρικού συστήματος. Το αμερικανικό Φύλλο Οδηγιών Χρήσεως της axicabtagene ciloleucel περιλαμβάνει Προειδοποίηση Εντός Πλαισίου (boxed warning) για τον κίνδυνο συνδρόμου απελευθέρωσης κυτοκινών (CRS) και νευρολογικών τοξικοτήτων^. διαβάστε περισσότερα στις Σημαντικές Πληροφορίες Ασφαλείας.

Στα δύο έτη, η βέλτιστη αντικειμενική ανταπόκριση μέσω αξιολόγησης από τον ερευνητή (n=101) ήταν ποσοστό ολικής ανταπόκρισης 83%, με το 58% των ασθενών να επιτυγχάνουν πλήρη ανταπόκριση. Με διάμεση περίοδο παρακολούθησης 27,1 μηνών, το 39% των ασθενών εξακολουθούσαν να ανταποκρίνονται. Από τους ασθενείς με συνεχιζόμενη ανταπόκριση στους 12 μήνες, το 93% παρέμειναν σε ανταπόκριση στους 24 μήνες. Η διάμεση διάρκεια της ανταπόκρισης ήταν 11,1 μήνες^. η διάμεση διάρκεια της πλήρους ανταπόκρισης δεν έχει ακόμα επιτευχθεί. Η διάμεση ολική επιβίωση δεν έχει ακόμα επιτευχθεί.

«Με επιθετικούς καρκίνους, όπως το ανθεκτικό λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα, ο κύριος στόχος μας είναι να παρατείνουμε τη ζωή των ασθενών», δήλωσε ο Sattva S. Neelapu, MD, κύριος ερευνητής και καθηγητής στο Τμήμα Λεμφώματος/Μυελώματος του Τομέα Ιατρικής του Καρκίνου στο Κέντρο Καρκίνου MD Anderson του Πανεπιστημίου του Τέξας. «Οι εκβάσεις με τις παραδοσιακές θεραπείες γι’ αυτόν τον ιδιαίτερα ανθεκτικό πληθυσμό ασθενών ήσαν εξαιρετικά φτωχές. Ωστόσο σχεδόν το 40% των ασθενών στη μελέτη ZUMA-1 παραμένουν σε ανταπόκριση και οι μισοί από αυτούς τους ασθενείς βρίσκονται ακόμα εν ζωή, έπειτα από τουλάχιστον δύο έτη θεραπείας με την axicabtagene ciloleucel».

Στην ανάλυση των 2 ετών (n=108), παρατηρήθηκαν 3^ου Βαθμού ή υψηλότερου, σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών (CRS) και νευρολογικά επεισόδια στο 11% και στο 32% των ασθενών αντιστοίχως, που γενικά ήσαν αναστρέψιμα. Τέσσερις ασθενείς εκδήλωσαν νέες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (εμφανίστηκαν μετά την προηγούμενη ημερομηνία συλλογής στοιχείων της 11^ης Αυγούστου 2017), καμία από τις οποίες δεν σχετιζόταν με την axicabtagene ciloleucel. Από την ανάλυση του 1^ου έτους έως τώρα, δεν έχουν καταγραφεί νέοι θάνατοι ή νέα συμβάντα, νευρολογικά ή από CRS, που να σχετίζονται με την axicabtagene ciloleucel.

«Η διετία είναι ένα ακόμα σημαντικό ορόσημο για την axicabtagene ciloleucel, η οποία έχει παρατείνει τη ζωή σημαντικού αριθμού ασθενών στη μελέτη ZUMA-1 και μας έχει προσφέρει σημαντικές γνώσεις για την περαιτέρω έρευνα και ανάπτυξη των CAR T θεραπειών», δήλωσε ο Alessandro Riva, MD, Executive Vice President, Oncology Therapeutics and Head, Cell Therapy, Gilead Sciences. «Τα στοιχεία αυτά όχι μόνο είναι σημαντικά για την κοινότητα του λεμφώματος, αλλά ενισχύουν τον ηγετικό ρόλο μας στις κυτταρικές θεραπείες, καθώς στοχεύουμε να αναμορφώσουμε τη θεραπεία σε πλήθος καρκίνων με άλλες ερευνητικές θεραπείες που έχουμε προς ανάπτυξη».

Τα πλήρη αποτελέσματα της μελέτης είναι διαθέσιμα στο επιστημονικό περιοδικό The Lancet Oncology: Long-term safety and activity of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma (ZUMA-1): a single-arm, multicentre, phase 1–2 trial: http://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30864-7/fulltext

Σημαντικές πληροφορίες ασφαλείας για την θεραπεία axicabtagene ciloleucel (ΗΠΑ)

Προειδοποίηση Εντός Πλαισίου: Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών και νευρολογικές τοξικότητες

• Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκινών (CRS), συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων ή απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων, παρατηρήθηκε σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν την axicabtagene ciloleucel. Μην χορηγείτε την axicabtagene ciloleucel σε ασθενείς με ενεργό λοίμωξη ή φλεγμονώδεις διαταραχές. Να αντιμετωπίζετε το σοβαρό ή απειληπτικό για τη ζωή CRS με tocilizumab ή tocilizumab και κορτικοστεροειδή.
• Νευρολογικές τοξικότητες, συμπεριλαμβανομένων θανατηφόρων ή απειλητικών για τη ζωή αντιδράσεων, παρατηρήθηκαν σε ασθενείς οι οποίοι έλαβαν την axicabtagene ciloleucel, μερικές φορές ταυτοχρόνως με το CRS ή έπειτα από την υποχώρησή του. Να παρακολουθείτε τους ασθενείς για νευρολογικές τοξικότητες έπειτα από τη θεραπεία με axicabtagene ciloleucel. Να παρέχετε υποστηρικτική φροντίδα ή/και κορτικοστεροειδή, αναλόγως με τις ανάγκες.
• Η axicabtagene ciloleucel διατίθεται μόνο μέσω του περιορισμένου προγράμματος axicabtagene ciloleucel REMS, το οποίο υπάγεται στη στρατηγική ασφαλείας των φαρμάκων Risk Evaluation and Mitigation Strategy του FDA.

ΣΥΝΔΡΟΜΟ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΩΣΗΣ ΚΥΤΟΚΙΝΩΝ (CRS): Το CRS εμφανίστηκε στο 94% των ασθενών, συμπεριλαμβανομένου 13% των ασθενών με σύνδρομο 3^ου ή υψηλότερου βαθμού. Μεταξύ των ασθενών οι οποίοι πέθαναν έπειτα από τη λήψη της axicabtagene ciloleucel, οι 4 είχαν συνεχιζόμενο CRS κατά τον θάνατό τους. Ο διάμεσος χρόνος έως την έναρξη του συνδρόμου ήταν 2 ημέρες (εύρος: 1-12 ημέρες) και η διάμεση διάρκεια ήταν 7 ημέρες (εύρος: 2-58 ημέρες). Οι βασικές εκδηλώσεις ήταν πυρετός (78% των ασθενών), υπόταση (41%), ταχυκαρδία (28%), υποξία (22%) και ρίγη (20%). Σοβαρά επεισόδια που μπορεί να σχετίζονται με το CRS είναι καρδιακές αρρυθμίες (συμπεριλαμβανομένης κολπικής μαρμαρυγής και κοιλιακής ταχυκαρδίας), ανακοπή καρδιάς, καρδιακή ανεπάρκεια, νεφρική ανεπάρκεια, σύνδρομο διαφυγής τριχοειδών, υπόταση, υποξία και αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστιοκύττωση/σύνδρομο διέγερσης μακροφάγων. Βεβαιωθείτε ότι είναι διαθέσιμες 2 δόσεις του tocilizumab πριν από την έγχυση της axicabtagene ciloleucel. Μετά την έγχυση να παρακολουθείτε τους ασθενείς τουλάχιστον μία φορά την ημέρα, επί 7 ημέρες, στο πιστοποιημένο κέντρο υγειονομικής περίθαλψης, αναζητώντας ενδείξεις και συμπτώματα του CRS. Να παρακολουθείτε τους ασθενείς για ενδείξεις ή συμπτώματα του CRS επί 4 εβδομάδες μετά την έγχυση. Να συνιστάτε στους ασθενείς να αναζητούν άμεση ιατρική βοήθεια εάν εκδηλώσουν οποιαδήποτε στιγμή, ένδειξη ή σύμπτωμα του CRS. Με την πρώτη ένδειξη για CRS, να αρχίσετε θεραπεία με υποστηρικτική φροντίδα, tocilizumab ή tocilizumab και κορτικοστεροειδή, όπως αυτά ενδείκνυνται.

ΝΕΥΡΟΛΟΓΙΚΕΣ ΤΟΞΙΚΟΤΗΤΕΣ: Νευρολογικές τοξικότητες παρατηρήθηκαν στο 87% των ασθενών. Το 98% όλων των νευρολογικών τοξικοτήτων εμφανίστηκαν μέσα στις πρώτες 8 εβδομάδες, με το διάμεσο χρονικό διάστημα έως την έναρξη να είναι 4 ημέρες (εύρος: 1-43 ημέρες) και τη διάμεση διάρκεια 17 ημέρες. Στο 31% των ασθενών παρατηρήθηκαν νευρολογικές τοξικότητες 3^ου Βαθμού ή υψηλότερου. Οι πιο συχνές νευρολογικές τοξικότητες ήταν εγκεφαλοπάθεια (57%), κεφαλαλγία (44%), τρόμος (31%), ίλιγγος (21%), αφασία (18%), ντελίριο (17%), αϋπνία (9%) και αγχώδης διαταραχή (9%). Παρατηρήθηκε παρατεταμένη εγκεφαλοπάθεια που διήρκησε έως 173 ημέρες. Σοβαρά επεισόδια, όπως λευκοεγκεφαλοπάθεια και επιληπτικοί σπασμοί παρατηρήθηκαν με την axicabtagene ciloleucel. Θανατηφόρα και σοβαρά περιστατικά εγκεφαλικού οιδήματος εμφανίστηκαν σε ασθενείς που έκαναν θεραπεία με axicabtagene ciloleucel. Έπειτα από την έγχυση, να παρακολουθείτε τους ασθενείς τουλάχιστον μία φορά την ημέρα, επί 7 ημέρες, στο πιστοποιημένο κέντρο υγειονομικής περίθαλψης, αναζητώντας ενδείξεις και συμπτώματα των νευρολογικών τοξικοτήτων. Να παρακολουθείτε τους ασθενείς για ενδείξεις ή συμπτώματα νευρολογικών τοξικοτήτων επί 4 εβδομάδες έπειτα από την έγχυση και να τους χορηγείτε την κατάλληλη θεραπεία.

AXICABTAGENE CILOLEUCEL REMS: Λόγω του κινδύνου για CRS και νευρολογικές τοξικότητες, η axicabtagene ciloleucel διατίθεται μόνο μέσω ενός περιορισμένου προγράμματος axicabtagene ciloleucel REMS και εντάσσεται στη στρατηγική ασφάλειας φαρμάκων Risk Evaluation and Mitigation Strategy (REMS) του FDA. Τα προαπαιτούμενα της axicabtagene ciloleucel REMS είναι: τα κέντρα υγειονομικής περίθαλψης που διανέμουν και χορηγούν την axicabtagene ciloleucel πρέπει να είναι ενταγμένα και να συμμορφώνονται με τις απαιτήσεις του REMS. Τα πιστοποιημένα κέντρα υγειονομικής περίθαλψης πρέπει να έχουν επιτόπια, άμεση πρόσβαση στο φάρμακο tocilizumab και να εξασφαλίζουν ότι τουλάχιστον 2 δόσεις του tocilizumab θα είναι διαθέσιμες για κάθε ασθενή για έγχυση μέσα σε 2 ώρες από την έγχυση της axicabtagene ciloleucel, εάν απαιτηθεί θεραπεία για το CRS. Τα πιστοποιημένα κέντρα υγειονομικής περίθαλψης πρέπει να εξασφαλίζουν ότι οι πάροχοι της Υγείας που συνταγογραφούν, διαθέτουν ή χορηγούν την axicabtagene ciloleucel είναι εκπαιδευμένοι στην διαχείριση του CRS και των νευρολογικών τοξικοτήτων. Περαιτέρω πληροφορίες είναι διαθέσιμες στο https://www.yescartarems.com/ ή στο 1-844-454-KITE (5483).

ΑΝΤΙΔΡΑΣΕΙΣ ΥΠΕΡΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑΣ: Αλλεργικές αντιδράσεις μπορεί να εκδηλωθούν. Σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας, μπορεί να οφείλονται στο dimethyl sulfoxide (DMSO) ή την υπολειπόμενη gentamicin στην axicabtagene ciloleucel.

ΣΟΒΑΡΕΣ ΛΟΙΜΩΞΕΙΣ: Σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή λοιμώξεις μπορεί να παρατηρηθούν. Λοιμώξεις (όλων των βαθμών) εκδηλώθηκαν στο 38% των ασθενών και στο 23% 3^ου Βαθμού ή υψηλότερου. Λοιμώξεις 3^ου Βαθμού ή υψηλότερου με απροσδιόριστο παθογόνο εκδηλώθηκαν στο 16% των ασθενών, βακτηριακές λοιμώξεις στο 9% και ιογενείς λοιμώξεις στο 4%. Η θεραπεία axicabtagene ciloleucel δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με κλινικώς σημαντικές ενεργές συστημικές λοιμώξεις. Να παρακολουθείτε τους ασθενείς για ενδείξεις και συμπτώματα λοιμώξεως πριν και μετά την έγχυση της axicabtagene ciloleucel και να τους υποβάλλετε στην κατάλληλη θεραπεία. Να χορηγείτε προφυλακτικά αντιμικροβιακά αναλόγως με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες. Εμπύρετη ουδετεροπενία παρατηρήθηκε στο 36% των ασθενών και μπορεί να είναι ταυτόχρονη με το CRS. Σε περίπτωση εμπύρετης ουδετεροπενίας, να αξιολογείτε τη λοίμωξη και να την αντιμετωπίζετε με ευρέος φάσματος αντιβιοτικά, υγρά και άλλη υποστηρικτική φροντίδα, όπως ενδείκνυται ιατρικώς. Η επανενεργοποίηση του ιού της ηπατίτιδας Β (HBV), η οποία σε μερικές περιπτώσεις οδηγεί σε κεραυνοβόλο ηπατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια και θάνατο, μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς οι οποίοι έκαναν αγωγή με φάρμακα που στοχεύουν τα Β-κύτταρα. Πριν από τη συλλογή κυττάρων για επεξεργασία, να υποβάλλετε τους ασθενείς σε προληπτικές εξετάσεις για τους ιούς HBV, HCV και HIV, σε συμφωνία με τις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

ΠΑΡΑΤΕΤΑΜΕΝΕΣ ΚΥΤΤΑΡΟΠΕΝΙΕΣ: Οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάζουν κυτταροπενίες για αρκετές εβδομάδες έπειτα από λεμφοαφαιρετική χημειοθεραπεία και την έγχυση της axicabtagene ciloleucel. Κυτταροπενίες 3^ου Βαθμού ή υψηλότερου οι οποίες δεν αποκαταστάθηκαν έως την 30^η ημέρα έπειτα από την έγχυση της axicabtagene ciloleucel παρατηρήθηκαν στο 28% των ασθενών και συμπεριελάμβαναν θρομβοκυτταροπενία (18%), ουδετεροπενία (15%) και αναιμία (3%). Να παρακολουθείτε τους δείκτες αίματος των ασθενών έπειτα από την έγχυση της axicabtagene ciloleucel.

ΥΠΟΓΑΜΜΑΣΦΑΙΡΙΝΑΙΜΊΑ: Μπορεί να εμφανιστούν απλασία των Β-κυττάρων και υπογαμμασφαιριναιμία. Η υπογαμμασφαιριναιμία εκδηλώνεται στο 15% των ασθενών. Να παρακολουθείτε τα επίπεδα της ανοσοσφαιρίνης έπειτα από τη θεραπεία και να τα αντιμετωπίζετε χρησιμοποιώντας μέτρα προστασίας από τις λοιμώξεις, προφύλαξη με αντιβιοτικά και υποκατάσταση ανοσοσφαιρίνης. Η ασφάλεια των εμβολιασμών με εμβόλια με ζωντανούς ιούς στη διάρκεια ή έπειτα από τη θεραπεία με axicabtagene ciloleucel δεν έχει μελετηθεί. Ο εμβολιασμός με ζωντανά εμβόλια δεν συνιστάται για τουλάχιστον 6 εβδομάδες πριν από την έναρξη λεμφοαφαιρετικής χημειοθεραπείας, στη διάρκεια της θεραπείας με axicabtagene ciloleucel και έως την ανοσολογική ανάρρωση μετά τη θεραπεία.

ΔΕΥΤΕΡΟΠΑΘΕΙΣ ΚΑΚΟΗΘΕΙΕΣ: Οι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν δευτεροπαθείς κακοήθειες. Να τους υποβάλλετε σε παρακολούθηση δια βίου για δευτεροπαθείς κακοήθειες. Σε περίπτωση που εκδηλωθεί κάποια δευτεροπαθής κακοήθεια, επικοινωνήστε με την Kite στο 1-844-454-KITE (5483) για να λάβετε οδηγίες για τη συλλογή δειγμάτων από τον ασθενή προς έλεγχο.

ΕΠΙΔΡΑΣΗ ΣΤΗΝ ΙΚΑΝΟΤΗΤΑ ΟΔΗΓΗΣΗΣ ΚΑΙ ΧΡΗΣΗΣ ΜΗΧΑΝΗΜΑΤΩΝ: Λόγω του ενδεχομένου νευρολογικών επεισοδίων, στα οποία συμπεριλαμβάνεται αλλαγή της νοητικής κατάστασης ή επιληπτικοί σπασμοί, οι ασθενείς διατρέχουν κίνδυνο αλλαγής ή μειωμένης συνειδητότητας ή συντονισμού των κινήσεων για 8 εβδομάδες έπειτα από την έγχυση της axicabtagene ciloleucel. Να συμβουλεύετε τους ασθενείς να αποφεύγουν την οδήγηση και την ενασχόληση με ριψοκίνδυνα επαγγέλματα ή δραστηριότητες, όπως ο χειρισμός βαρέων ή δυνητικά επικίνδυνων μηχανημάτων, κατ’ αυτή την αρχική περίοδο.

ΑΝΕΠΙΘΥΜΗΤΕΣ ΕΝΕΡΓΕΙΕΣ: Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (συχνότητα ≥ 20%) είναι CRS, πυρετός, υπόταση, εγκεφαλοπάθεια, ταχυκαρδία, κόπωση, κεφαλαλγία, μειωμένη όρεξη, ρίγη, διάρροια, εμπύρετη ουδετεροπενία, λοιμώξεις από απροσδιόριστα παθογόνα, ναυτία, υποξία, τρόμος, βήχας, έμετος, ίλιγγος, δυσκοιλιότητα και καρδιακές αρρυθμίες.