Νέα στοιχεία για το ρόλο της ιντερφερόνης στον μηχανισμό επίθεσης του SARS-CoV-2

Μελέτη εντόπισε τα χαρακτηριστικά των κυττάρων τα οποία είναι ευπαθή στην προσβολή από τον ιό, δηλαδή τα κύτταρα στα οποία ο SARS-CoV-2 επιλέγει για να μολύνει, ευνοώντας τον σχεδιασμό φαρμάκων που στοχεύουν τον ιό αλλά και εμβολίων ή και άλλης ανοσοθεραπείας. Νέα στοιχεία, τα οποία απαιτούν πολύ περισσότερη έρευνα, ανατρέπουν ως τώρα δεδομένα για το θεραπευτικό σχήμα και «δείχνουν ότι πιθανή χρήση της ιντερφερόνης ως θεραπεία για την καταπολέμηση του COVID-19 θα πρέπει να γίνει με ιδιαίτερη προσοχή».

Γιατί μερικά κύτταρα είναι πιο ευαίσθητα;

Τα πρόσφατα δεδομένα σχετικά με το θέμα αυτό συνόψισαν οι Ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής της Ιατρικής σχολής του Εθνικού και Καποδιστριακού Πανεπιστημίου Αθηνών, ο αναπληρωτής καθηγητής, Ευστάθιος Καστρίτης και ο Πρύτανης του ΕΚΠΑ.Θάνος Δημόπουλος.

Στο πλαίσιο του Human Cell Atlas, επιστήμονες στην Βοστώνη με την συνεργασία πολλών ερευνητών από τις ΗΠΑ, την Ευρώπη και τη Νότια Αφρική δημιούργησαν έναν ολοκληρωμένο χάρτη αναφοράς όλων των ανθρώπινων κυττάρων, σε εκπληκτική λεπτομέρεια.

Η χάρτη; βασίζεται σε νέες τεχνολογίες ανάλυσης του γενετικού υλικού και ειδικά του RNA σε επίπεδο μοναδιαίου κυττάρου, το οποίο αναλύεται όχι σε μια μάζα κυττάρων αλλά σε κάθε ένα κύτταρο ξεχωριστά. «Όλα τα κύτταρα του σώματος έχουν το ίδιο γενετικό υλικό (ίδιο DNA), αλλά κάθε διαφορετικός τύπος κυττάρου εκφράζει ένα μέρος αυτού του γενετικού υλικού. H έκφραση αυτή γίνεται μέσω του RNA, το οποίο μεταφράζεται τελικά σε πρωτεΐνες. Έτσι έχουμε πολλούς διαφορετικούς τύπους κυττάρων, ακόμα και σε και ένα όργανο. Η  ανάλυση του RNA στο επίπεδο του ενός κυττάρου επέτρεψε την χαρτογράφηση της γονιδιακής έκφρασης και τις δραστηριότητες εντός κάθε μοναδικού τύπου κυττάρου» εξηγούν οι καθηγητές.

Στην περίπτωση του SARS-CoV-2, αυτός προσδένεται σε έναν πρωτεΐνικό υποδοχέα (δηλαδή μια πρωτεΐνη που βρίσκεται στην επιφάνεια του κυττάρου και αναγνωρίζει κάποιες πρωτεΐνες ή άλλες ουσίες)  που ονομάζεται μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης 2 (ACE2). Πρόκειται  για ένζυμο που βοηθά στην διατήρηση της αρτηριακής πίεσης και της ισορροπίας των  υγρών  και των ηλεκτρολυτών. Ο ιός SARS-CoV-2 χρησιμοποιεί τις πρωτεΐνες-ακίδες που έχει στην επιφάνεια του για την πρόσδεση στην ACE2.

Επίσης , ο ιός  εκμεταλλεύεται και ένα δεύτερο ένζυμο, το TMPRSS2 (Transmembrane protease, serine 2) και αν και η πλήρης βιολογική του λειτουργία δεν είναι ακριβώς γνωστή, δρα ως ένζυμο που «κόβει» τμήματα ορισμένων πρωτεϊνών (δηλαδή ως πρωτεάση). «Το ένζυμο αυτό φαίνεται ότι ουσιαστικά προετοιμάζει και ενεργοποιεί  τις πρωτεΐνες-ακίδες της επιφάνειας του SARS-CoV-2, ώστε να μπορέσει να προσδεθεί στα κύτταρα που έχουν την ACE2)» σημειώνουν οι καθηγητές.

Άρα ο νέος κοροαναϊός «αξιοποιεί» τις δύο αυτές πρωτεΐνες για να εισέλθει στα κύτταρα: η μια «ακονίζει» τις ακίδες του ιού  ώστε να μπορέσει ιός να προσδεθεί στην άλλη. Τα κύτταρα που εκφράζουν και τις δυο είναι τα πιο ευαίσθητα.

Με δεδομένα  τα συμπτώματα του COVID-19 στους πνεύμονες, τις ρινικές οδούς και το έντερο, η ερευνητική ομάδα εστίασε στους εκατοντάδες διαφορετικούς τύπους κυττάρων που μπορέσαν να αναγνωρίσουν σε αυτά τα όργανα. Η επεξεργασία των δεδομένων εστίασε στα κύτταρα που  εκφράζουν τις δύο βασκικές πρωτεΐνες:

• Στις ρινικές θαλάμες, στα κυπελλοειδή βλενοπαραγωγά κύτταρα
• Στον πνεύμονα, στα κύτταρα που ονομάζονται κυψελιδικά κύτταρα τύπου II (αυτά επενδύουν τις κυψελίδες, δηλαδή τους μικρούς σάκους αέρα (κάτι σαν μικρές φυσαλίδες) όπου γίνεται η ανταλλαγή των αερίων μέσα στον πνεύμονα και φροντίζουν ώστε αυτές να μένουν ανοιχτές και να μην κλείνουν).
• Στο έντερο, στα εντεροκύτταρα τα οποία απορροφούν τα θρεπτικά συστατικά.

Τα  ευρήματα συμφωνούν με τα συμπτώματα της λοίμωξης από τον κοροναϊό με την ρινική συμφόρηση την ανοσμία, την πνευμονία και τις διάρροιες.

Ενδιαφέροντα νέα στοιχεία

Σε αυτά τα κύτταρα, τα οποία καλύπτουν το αναπνευστικό σύστημα και το έντερο, η δραστηριότητα του γονίδιου που κωδικοποιεί την πρωτεΐνη ACE2 φάνηκε να αυξάνει σημαντικά μαζί με τη δραστηριότητα άλλων γονίδιων που είναι γνωστό ότι ενεργοποιούνται από την ιντερφερόνη. Όμως η ιντερφερόνη  είναι μια πρωτεΐνη που παράγουν τα κύτταρα του οργανισμού σαν ανταπόκριση σε ιογενείς λοιμώξεις, δηλαδή είναι μια από τις πρώτες γραμμές άμυνας για την αντιμετώπιση των ιώσεων.

Με στόχο την απόδειξη, οι ερευνητές εξέθεσαν πνευμονικά κύτταρα σε ιντερφερόνη και είδαν ότι πράγματι αυτά εκφράζουν αυξημένες ποσότητες της ACE2. Παλιότερες  μελέτες είχαν δείξει ότι η πρωτεΐνη  ACE2 βοηθά τους πνεύμονες να αντιμετωπίζουν τις βλάβες από την έκθεση σε διάφορους τοξικούς παράγοντες (μικρόβια, , καπνός, ιώσεις, σωματίδια κ.ά). Όμως μέχρι σήμερα είχε διαφύγει η σύνδεση της έκφρασης της ACE2 με την ιντερφερόνη, την βασική αντιϊκή πρωτεΐνη του οργανισμού.

Συνεπώς,  ο SARS-CoV-2, ενδεχομένως και άλλοι κοροναϊοί «που βασίζονται στην ACE2 για να εισβάλλουν στα κύτταρα,  μπορεί να επωφελούνται από την φυσική αντίδραση του ανοσοποιητικού συστήματος» επισημαίνουν οι καθηγητές.

 Κατά την αντίδραση του ανοσοποιητικού στην ίωση παράγεται περισσότερη ιντερφερόνη και ως συνέπεια περισσότερη ACE2 στην επιφάνεια του κυττάρου (στον πνεύμονα, την μύτη , το έντερο), «με αποτέλεσμα να αυξάνονται οι θέσεις πρόσδεσης του SARS-CoV-2 και η ικανότητα του να προσκολλάται στα κύτταρα».

Σημειώνεται ότι η ιντερφερόνη είναι ένα φάρμακο που έχει χρησιμοποιηθεί αρκετές δεκαετίες για την αντιμετώπιση ιογενών λοιμώξεων, όπως π.χ από ιούς της ηπατίτιδας, ή, σαν ανοσοθεραπεία σε κακοήθειες.  Ενδεικτικό είναι ότι σήμερα διεξάγονται 42 κλινικές μελέτες που περιλαμβάνουν την χορήγηση ιντερφερόνης στο θεραπευτικό σχήμα (αναφέρονται στο επίσημο site του clinicaltrials.gov).

Πηγή: Ziegler C.G.K et al SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues, Cell 2020 (https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.04.035)