Νεότερα για την αντιμετώπιση της χρόνιας λεμφοκυτταρικής λευχαιμίας

Η θεραπεία με ibrutinib-venetoclax  για την χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία/ λέμφωμα υπερέχει έναντι του  συνδυασμού φλουδαραβίνη-κυκλοφωσφαμίδη-ριτουξιμάμπη, σύμφωνα με μελέτη  όσον αφορά την επιβίωση χωρίς υποτροπή της νόσου, ενώ φαίνεται να υπάρχει όφελος όσον αφορά και στη συνολική επιβίωση.

Χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία/ λέμφωμα

Αποτελείται από μικρά λεμφοκύτταρα (ΧΛΛ) είναι μια κακοήθεια από ώριμα Β λεμφοκύτταρα και αποτελεί μια από τις συχνότερες μορφές λευχαιμίας. Η σχετική 5ετής επιβίωση των ασθενών με ΧΛΛ έχει αυξηθεί από 65,1% το 1975 στο 87,2% το 2021 λόγω της μεγάλης προόδου που έχει επιτευχθεί στη θεραπευτική αντιμετώπιση της νόσου. Τα στοιχεία παρουσιάζουν περιληπτικά ο διευθυντής της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής, τ. Πρύτανης του ΕΚΠΑ, Καθηγητής Αιματολογίας – Ογκολογίας Θάνος Δημόπουλος και η ιατρός αιματολόγος Δρ. Δέσποινα Φωτίου.

Θεραπευτικές επιλογές

Η απόφαση για την έναρξη θεραπείας εξαρτάται από την παρουσία ενεργού/συμπτωματικής νόσου και οι ασυμπτωματικοί ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται χωρίς θεραπεία.  Πλέον χορηγούνται συνδυασμοί στοχευμένων παραγόντων για βραχύ χρονικό διάστημα και ακολούθως παρακολούθηση. Οι τρεις βασικές κατηγορίες φαρμάκων που χρησιμοποιούνται είναι τα μονοκλωνικά αντισώματα όπως είναι η ομπινουτουζουμάμπη (obinotuzumab), οι αναστολείς της τυροσινικής κινάσης του Bruton (ΒΤΚ), ιμπρουτινίβη (ibrutinib), ακαλαμπρουτινίβη (acalabrutinib) και ζανουμπρουτινίβη (zanubrutinib) και οι αναστολείς  της B-cell lymphoma (BCL)2 πρωτεΐνης που εμποδίζει τον θάνατο των Β-λεμφοκυττάρων όπως η βενετοκλάξη (venetoclax).Βασικές επιλογές αποτελούν λοιπόν ο συνδυασμός venetoclax-obitnotuzumab συνολικής διάρκειας 12 μηνών και οι συνδυασμοί venetoclax-ibrutinib ή venetoclax-acalabrutinib (φαρμακευτική αγωγή με χορήγηση μόνο από του στόματος) για 15 συνολικά μήνες.

Σε ασθενείς με χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία (ΧΛΛ), έχει αποδειχθεί ότι ο συνδυασμός ibrutinib και venetoclax βελτιώνει τα αποτελέσματα σε σύγκριση με τη χημειοανοσοθεραπεία. Δεν είναι όμως σαφές με τα δεδομένα που έχουμε μέχρι σήμερα εάν η χορήγηση του συνδυασμού ibrutinib-venetoclax και η εξατομίκευση της διάρκειας της θεραπείας ανάλογα με τη μετρήσιμη υπολειπόμενη νόσο (MRD) είναι πιο αποτελεσματική από τη φλουδαραβίνη-κυκλοφωσφαμίδη-ριτουξιμάμπη (FCR) για τους ασθενείς αυτούς.

Μελέτη

Με βασικό στόχο να απαντηθεί αυτό το ερώτημα σχεδιάστηκε και εκτελέστηκε μια τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική μελέτη φάσης 3. Στη μελέτη εντάχθηκαν ασθενείς με νέα διάγνωση ΧΛΛ οι οποίοι είχαν ένδειξη θεραπείας και οι οποίοι τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ibrutinib-venetoclax έναντι μονοθεραπείας ibrutinib με FCR. Στο σκέλος του ibrutinib-venetoclax χορηγήθηκε αρχικά ibrutinib, με την προσθήκη του venetoclax από τον 3ο κύκλο θεραπείας, με μέγιστη διάρκεια θεραπείας έως και 6 έτη. Η διάρκεια της θεραπείας ibrutinib-venetoclax καθορίστηκε από την MRD που αξιολογήθηκε στο περιφερικό αίμα και στο μυελό των οστών και ήταν διπλάσια από το χρόνο που απαιτήθηκε για την επίτευξη μη ανιχνεύσιμης MRD. Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο ήταν η επιβίωση χωρίς υποτροπή της νόσου στην ομάδα ibrutinib-venetoclax σε σύγκριση με την ομάδα FCR. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η συνολική επιβίωση, η ανταπόκριση, η MRD και η ασφάλεια. Συνολικά εντάχθηκαν στη μελέτη και τυχαιοποιήθηκαν 523 ασθενείς. Σε μια διάμεση διάρκεια παρακολούθησης 43.7 μηνών, παρατηρήθηκε υποτροπή της νόσου ή θάνατος σε 12 ασθενείς στο σκέλος του ibrutinib-venetoclax και σε 75 ασθενείς στην ομάδα του FCR (HR 0.13, 95% CI 0.07 – 0.24- p<0.001).

Πορίσματα

Θάνατος παρατηρήθηκε σε 9 ασθενείς στο σκέλος του ibrutinib-venetoclax έναντι 25 ασθενών στο σκέλος του FCR ( HR 0.31, 95% CI, 0.15 -0.67). Στα 3 έτη, το 58.0% των ασθενών στην ομάδα ibrutinib-venetoclax είχε διακόψει τη θεραπεία λόγω μη ανιχνεύσιμης MRD. Μετά από με πέντε έτη θεραπείας ibrutinib-venetoclax, το 65.9% των ασθενών είχε μη ανιχνεύσιμη MRD στο μυελό των οστών και το 92.7% είχε μη ανιχνεύσιμη MRD στο περιφερικό αίμα. Ο κίνδυνος λοιμώξεων ήταν παρόμοιος στις δύο ομάδες ενώ το ποσοστό των ασθενών με καρδιακές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν υψηλότερο στην ομάδα ibrutinib-venetoclax από ότι στους ασθενείς που έλαβαν FCR (10.7 % έναντι 0.4 %).