Πως αντιμετωπίζεται το Πολλαπλούν Μυέλωμα: Όλες οι νεότερες θεραπευτικές προσεγγίσεις

Στη χώρα μας διαγιγνώσκονται ετησίως περίπου 600 ασθενείς με Πολλαπλούν Μυέλωμα  το οποίο χάρη στην εισαγωγή νεότερων θεραπευτικών παραγόντων την τελευταία δεκαετία αποτελεί πλέον μια χρόνια νόσο. Ο μήνας Μάρτιος είναι παγκοσμίως αφιερωμένος στην ευαισθητοποίηση και την ενημέρωση με πρωτοβουλία του Διεθνούς Ιδρύματος για το Μυέλωμα (IMF).

Το πολλαπλούν μυέλωμα

Πρόκειται για ένα νόσημα που αποτελεί τη δεύτερη πιο συχνή αιματολογική κακοήθεια, μια πλασματοκυτταρική δυσκρασία στην οποία μια ομάδα (ένας κλώνος) πλασματοκυττάρων πολλαπλασιάζεται αυτόνομα και παράγει μεγάλες ποσότητες μιας συγκεκριμένης ανοσοσφαιρίνης (ενός αντισώματος). Αυτή η κυτταρική δραστηριότητα έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση συμπτωμάτων όπως αναιμία, οστική νόσος, νεφρική ανεπάρκεια και υπερασβεστιαιμία. Ενδείξεις θεραπείας επίσης αποτελούν η υψηλή διήθηση του μυελού των οστών από κακοήθη πλασματοκύτταρα, ο υψηλός λόγος των ελεύθερων ελαφρών αλυσίδων στον ορό και η ανάδειξη οστικών βλαβών σχετιζόμενες με το μυέλωμα κατά την απεικόνιση με μαγνητική τομογραφία. Παραμένει μια δύσκολη νόσος, καθώς τα κακοήθη κύτταρα του μυελώματος αποκτούν ανθεκτικότητα στη θεραπεία με το χρόνο και η νόσος υποτροπιάζει.

Θεραπευτική  προσέγγιση

• Με συμπτωματικό πολλαπλούν μυέλωμα, καίριο ρόλο κατέχει η δυνατότητα να υποβληθούν σε μεγαθεραπεία και αυτόλογη μεταμόσχευση. Για τους νέους ασθενείς χωρίς συνοδά προβλήματα υγείας, η αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων του μυελού των οστών αποτελεί θεραπεία εκλογής.
• Σε θεραπεία εφόδου χρησιμοποιούνται τριπλέτες αντι-μυελωματικών παραγόντων που συμπεριλαμβάνουν τον αναστολέα πρωτεασώματος μπορτεζομίμπη, τη δεξαμεθαζόνη και την κυκλοφωσφαμίδη ή τη θαλιδομίδη ή τη λεναλιδομίδη. Στόχος της θεραπείας εφόδου είναι ο έλεγχος των συμπτωμάτων και η επίτευξη βαθιάς ύφεσης του νοσήματος πριν την αυτόλογη μεταμόσχευση.
• Συνδυασμός δαρατουμουμάμπης-μπορτεζομίμπης-θαλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης: ως θεραπεία εφόδου σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που κρίνονται υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση.
• Ο συνδυασμός ενός νεότερου αναστολέα πρωτεασώματος, της καρφιλζομίμπης, σε συνδυασμό με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη ως εισαγωγική θεραπεία έχει δείξει επίσης ενθαρρυντικά αποτελέσματα και βρίσκεται υπό κλινική αξιολόγηση.
• Μετά τη μεταμόσχευση, οι ασθενείς λαμβάνουν μονοθεραπεία με λεναλιδομίδη ως θεραπεία συντήρησης, ενώ και ο νεότερος αναστολέας πρωτεασώματος ιξαζομίμπη είναι ιδιαίτερα αποτελεσματικός ως θεραπεία συντήρησης.

Όταν δεν είναι εφικτή η αυτόλογη μεταμόσχευση:

Οι ασθενείς αυτοί θα λάβουν θεραπευτική αγωγή με συνδυασμούς φαρμάκων όπως είναι η λεναλιδομίδη με δεξαμεθαζόνη, με ή χωρίς μπορτεζομίμπη, με στόχο την επίτευξη βαθιάς ανταπόκρισης η οποία θα καθορίσει την εξέλιξη του νοσήματός τους. Τα τελευταία χρόνια οι ρυθμιστικές αρχές ενέκριναν το συνδυασμό δαρατουμουμάμπης με λεναλιδομίδη και δεξαμεθαζόνη για νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς που δεν είναι υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης, πολυκεντρικής, φάσης 3 μελέτης MAIA ο συνδυασμός δαρατουμουμάμπης-λεναλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης μείωσε τον κίνδυνο για πρόοδο νόσου ή θάνατο κατά 44% σε σύγκριση με τον συνδυασμό λεναλιδομίδης-δεξαμεθαζόνης που αποτελεί μια από τις θεραπείες εκλογής στο συγκεκριμένο πληθυσμό ασθενών. Η δαρατουμουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει επιλεκτικά το αντιγόνο CD38 που βρίσκεται στην επιφάνεια των πλασματοκυττάρων και η λεναλιδομίδη ανήκει στους ανοσοτροποποιητικούς παράγοντες. Άνω του 90% των ασθενών ανταποκρίθηκε στο νέο θεραπευτικό συνδυασμό και μάλιστα το ένα τέταρτο αυτών παρουσίασε αρνητική ελάχιστα υπολειπόμενη νόσο.

Χάρη στην εισαγωγή νεότερων θεραπευτικών παραγόντων την τελευταία δεκαετία (μπορτεζομίμπη, λεναλιδομίδη, καρφιλζομίμπη, πομαλιδομίδη, δαρατουμουμάμπη, ισατουξιμάμπη, ελοτουζουμάμπη, ιξαζομίμπη, σελινεξόρη, μαφοντοτινική μπελαταμπάμπη) το πολλαπλούν μυέλωμα αποτελεί πλέον μια χρόνια νόσο καθώς μπορεί να τεθεί σε ύφεση για μεγάλα χρονικά διαστήματα. Ωστόσο, το υποτροπιάζον ή/και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα μετά από πολλαπλές γραμμές θεραπείας αποτελεί πραγματική πρόκληση για τους κλινικούς ιατρούς.

Νεότερες ανοσοθεραπείες

Όπως είναι τα Τ-λεμφοκύτταρα που φέρουν χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (chimeric antigen receptor – CAR) και τα αμφι-ειδικά (bispecific) αντισώματα βρίσκονται υπό αξιολόγηση για ασθενείς με υποτροπιάζον ή/και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα τα τελευταία χρόνια.

• CAR T-cell: Το idecabtagene vicleucel εγκρίθηκε για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό πολλαπλούν μυέλωμα που έχουν λάβει τουλάχιστον 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας συμπεριλαμβανομένου ενός ανοσοτροποποιητικού παράγοντα, ενός αναστολέα πρωτεασώματος και ενός αντι-CD38 μονοκλωνικού αντισώματος, και οι οποίοι έχουν εμφανίσει επιδείνωση της νόσου στην πιο πρόσφατη γραμμή θεραπείας.
• CAR T cell το cilta-cel: πήρε έγκριση για ασθενείς σε υποτροπή με 3 προηγούμενες γραμμές θεραπείας ανθεκτικοί σε αναστολέα πρωτεασώματος, ανοσοτροποιητικό παράγοντα και anti-CD38 μονοκλωνικό αντίσωμα. Η θεραπεία απαιτεί νοσηλεία σε εξειδικευμένα κέντρα με αντίστοιχες υποδομές και οι κυριότερες παρενέργειες της θεραπείας είναι το σύνδρομο απελευθέρωσης κυτταροκινών, νευρολογική τοξικότητα, αιματολογική τοξικότητα και λοιμώξεις που μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή. Τα αμφι-ειδικά αντισώματα σε ασθενείς με πολλαπλούν μυέλωμα που εμφανίζει ανθεκτικότητα σε τρεις τάξεις φαρμάκων (αναστολείς πρωτεασώματος, ανοσοτροποποιητικοί παράγοντες, μονοκλωνικά αντισώματα έναντι του CD38) παρουσίασαν πολύ υψηλά ποσοστά ανταπόκρισης άνω του 60% στις κλινικές δοκιμές και το 2022 τρεις τέτοιοι παράγοντες έλαβαν έγκριση, το teclistamab, το talquetamab και το enlaratanab. Τα φάρμακα αυτά, όπως και οι CAR T θεραπείες, έχουν συγκεκριμένο προφίλ τοξικότητας και η χορήγησή τους χρήζει εξειδικευμένων κέντρων.

H Mονάδα Πλασματοκυτταρικών Δυσκρασιών του ΕΚΠΑ

Ανήκει στη Θεραπευτική Κλινική  του Νοσοκομείου Αλεξάνδρα της Ιατρικής Σχολής και βρίσκεται στην πρώτη γραμμή της κλινικής και μεταφραστικής έρευνας στις πλασματοκυτταρικές δυσκρασίες. Η Μονάδα έχει σημαντική στελέχωση από ιατρούς, νοσηλευτικό προσωπικό, βιολόγους, διαχειριστές δεδομένων κλινικών μελετών, κ.ά. Διευθύνεται από τον καθηγητή Μελέτιο Αθανάσιο Κ. Δημόπουλο, ενώ υπηρετούν στη Μονάδα επιπλέον τρία μέλη ΔΕΠ, οι κ.κ.. καθηγητές Ευάγγελος Τέρπος, Ευστάθιος Καστρίτης και Μαρία Γαβριατοπούλου.

Σε τρεις δεκαετίες το επιστημονικό προσωπικό της Μονάδας έχει δημοσιεύσει περισότερες από 2500 ερευνητικές εργασίες σε διεθνή περιοδικά που αφορούν στο νόσημα αυτό. Τα τελευταία 20 έτη η Μονάδα Πλασματοκυτταρικών Δυσκρασιών έχει αναπτύξει μια εξειδικευμένη μονάδα διεξαγωγής κλινικών μελετών η οποία διαδραματίζει σημαντικό ρόλο σε παγκόσμιο επίπεδο και συμμετέχει ενεργά στις εγκριτικές διαδικασίες όλων των νεότερων θεραπευτικών συνδυασμών.