Η πρώτη μελέτη απευθείας σύγκρισης δύο βιολογικών παραγόντων κατηγορίας αντι-TNF

Πλήρη αποτελέσματα από την EXXELERATE, την πρώτη μελέτη απευθείας σύγκρισης δύο θεραπειών στην κατηγορία αντι-TNF, δημοσίευσε το ιατρικό περιοδικό The Lancet. Η μελέτη πραγματοποίησε σύγκριση του certolizumab pegol συν μεθοτρεξάτη της UCB με τo adalimumab συν μεθοτρεξάτη σε ενήλικους ασθενείς με μέτρια ως σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα, που είχαν εμφανίσει ανεπαρκή ανταπόκριση στη μεθοτρεξάτη.

Οι ερευνητές δεν διαπίστωσαν πλήρωση των κύριων καταληκτικών σημείων της μελέτης ως προς την υπεροχή, καθώς δεν διαπιστώθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά αποτελεσματικότητας μεταξύ του certolizumab pegol και τoυ adalimumab σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη τόσο σε βραχυπρόθεσμες (12 εβδομάδων) όσο και σε μακροπρόθεσμες (2 ετών) αξιολογήσεις. Τα δεδομένα της μελέτης τεκμηρίωσαν, ωστόσο, ότι η αλλαγή θεραπείας μεταξύ αυτών των δύο αντι-TNF φαρμάκων χωρίς περίοδο έκπλυσης, ήταν επωφελής για ορισμένους ασθενείς.¹

Ειδικότερα, τα ποσοστά των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση με βάση την αξιολόγηση ACR20 μετά από τρεις μήνες ήταν 69,2% με το certolizumab pegol έναντι 71,4% με το adalimumab και τα ποσοστά των ασθενών που πέτυχαν κατάσταση χαμηλής ενεργότητας της νόσου μετά από δύο έτη ήταν 35,5% έναντι 33,5%, αντίστοιχα.¹

Στην μελέτη, 14,7% των ασθενών που έλαβαν certolizumab pegol  [n=67] και 12,9% των ασθενών που έλαβαν adalimumab [n=59] δεν εμφάνισαν ανταπόκριση στην αρχική θεραπεία τους μετά από τρεις μήνες, με ορισμό της ανταπόκρισης ως επίτευξη χαμηλής ενεργότητας της νόσου ή μείωση μεγαλύτερη του 1,2 στην βαθμολογία DAS28 (ESR) από τη δωδέκατη εβδομάδα. Με την συμπλήρωση τριών μηνών, 65 ασθενείς που λάμβαναν certolizumab pegol  και 57 ασθενείς που λάμβαναν adalimumab άλλαξαν θεραπεία και έλαβαν αμέσως το άλλο φάρμακο χωρίς περίοδο έκπλυσης μεταξύ των θεραπειών (οι ασθενείς που άλλαξαν θεραπεία από adalimumab σε certolizumab pegol έλαβαν την δόση φόρτισης της κερτολιζουμάμπης πεγόλης. Από αυτούς τους ασθενείς, 57,9% που άλλαξαν θεραπεία σε certolizumab pegol (n=33/57) and 61,5% που άλλαξαν θεραπεία σε adalimumab (n=40/65) εμφάνισαν ανταπόκριση 12 εβδομάδες αργότερα, επιτυγχάνοντας κατάσταση χαμηλής ενεργότητας της νόσου ή μείωση ≥1,2 στην βαθμολογία DAS28 (ESR) από την Εβδομάδα 12.¹

Tα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία αποτελεσματικότητας μεταξύ του certolizumab pegol και του adalimumab έδειξαν ότι οι ασθενείς πέτυχαν χαμηλή ενεργότητα της νόσου κατά τις Εβδομάδες 6 (20,5% και 18,1%), 12 (30,4% και 29,7%) και 52 (41,6%και 38.3%) αντίστοιχα.¹  Η μεταβολή σε σχέση με το σημείο αναφοράς του HAQ-DI από την εβδομάδα 104 ήταν  -0.62 και -0.72 και σωματική λειτουργικότητα σύμφωνη με τους κανόνες (HAQ-DI ≤ 0.2522) πέτυχε ποσοστό 20,3% και 22,2% για το certolizumab pegol και το adalimumab αντίστοιχα.

Για τον πληθυσμό της μελέτης (n=915), η συνολική ασφάλεια ήταν παρόμοια μεταξύ των φαρμάκων, συμπεριλαμβάνοντας την συχνότητα ανά 100 ασθενείς-έτη των εκδηλούμενων στην διάρκεια της θεραπείας ανεπιθύμητων συμβάντων, των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών και των σοβαρών λοιμώξεων και μολύνσεων (2,2 και 2,0), για το certolizumab pegol και το adalimumab, αντίστοιχα (προσδιορισμός με βάση την θεραπεία κατά την έναρξη του ανεπιθύμητου συμβάντος). Για τους ασθενείς που άλλαξαν θεραπεία από τον έναν αναστολέα TNF στον άλλο, δεν αναφέρθηκε καμιά σοβαρή λοίμωξη ή μόλυνση κατά την περίοδο των 70 ημερών μετά την αλλαγή της θεραπείας.¹

Ο Καθηγητής Dr. Josef S. Smolen, Τομέας Παθολογίας 3, Τμήμα Ρευματολογίας, Ιατρικό Πανεπιστήμιο Βιέννης, Αυστρία, δήλωσε: «Είμαστε πολύ ευχαριστημένοι για το γεγονός ότι αυτή η μελέτη έχει γίνει αποδεκτή από το περιοδικό The Lancet. Πριν από την EXXELERATE, δεν υπήρχε επαρκές σύνολο δεδομένων που να υποστηρίζει την χρήση των αντι-TNF μετά την αρχική αποτυχία της θεραπείας με αντι-TNF, καθώς καμιά μελέτη δεν είχε αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα μιας άμεσης αλλαγής θεραπείας από ένα αντι-TNF προς κάποιο άλλο. Η EXXELERATE, μεταξύ άλλων σημαντικών πληροφοριών, παρέχει δεδομένα που υποστηρίζουν την προσέγγιση της στοχευμένης θεραπείας, δίνοντας έμφαση στην σημασία της λήψης κλινικών αποφάσεων τρεις μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας. Ακολουθώντας αυτή την προσέγγιση και χρησιμοποιώντας ένα δεύτερο αντι-TNF την Εβδομάδα 12 σε περίπτωση ανεπαρκούς ανταπόκρισης, οι κλινικοί ιατροί μεγιστοποιούν το δυνητικό όφελος της αντι-TNF θεραπείας. Αυτό επιτρέπει επίσης την έγκαιρη επισήμανση εντός 6 μηνών των ασθενών που ενδέχεται να μην έχουν επαρκή ανταπόκριση στην αντι-TNF θεραπεία και που ενδέχεται να ωφεληθούν από έναν διαφορετικό μηχανισμό δράσης».

Εκτός από την δημοσίευσή τους στο περιοδικό The Lancet, αυτά τα δεδομένα παρουσιάστηκαν επίσης ως προφορική παρουσίαση στην διάρκεια της συνόδου της ολομέλειας της Ετήσιας Συνάντησης του 2016 του ACR/ARHP στην Washington στις 11-16 Noεμβρίου 2016.

Σχετικά με την EXXELERATE¹

Η EXXELERATE ήταν μια μελέτη Φάσης 4, διάρκειας 24 μηνών (104 εβδομάδων) τυχαιοποιημένη, μονά τυφλή, παράλληλων ομάδων, απευθείας σύγκρισης μελέτη υπεροχής. Η μελέτη είχε σχεδιασθεί για να αξιολογήσει την βραχυπρόθεσμη και μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα του certolizumab pegol σε σύγκριση με το  adalimumab, και στις δύο περιπτώσεις σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, για την θεραπευτική αντιμετώπιση ασθενών με μέτρια ως σοβαρή RAπου δεν είχαν εμφανίσει επαρκή ανταπόκριση στην μεθοτρεξάτη.

Tα κύρια καταληκτικά σημεία της μελέτης ήταν το ποσοστό ασθενών με ανταπόκριση ACR20 κατά την Εβδομάδα 12 (δηλαδή, βελτίωση κατά 20% του αριθμού των ευαίσθητων ή διογκωμένων αρθρώσεων και βελτίωση κατά 20% σε τουλάχιστον τρία από τα πέντε άλλα κριτήρια: αξιολόγηση ασθενούς, αξιολόγηση ιατρού, κλίμακα πόνου, ερωτηματολόγιο αναπηρίας/λειτουργικότητας και δείκτες οξείας φάσης) και το ποσοστό ασθενών που πέτυχαν χαμηλή ενεργότητα της νόσου (DAS28[ESR] ≤3.2) κατά την Εβδομάδα 104.

Οι ασθενείς, που δεν είχαν ιστορικό προηγούμενης βιολογικής θεραπείας (n=915) και έπασχαν από μέτρια ως σοβαρή ρευματοειδή αρθρίτιδα και είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση στη μεθοτρεξάτη, κατανεμήθηκαν τυχαία κατά το σημείο αναφοράς (Εβδομάδα 0) με αναλογία 1:1 σε θεραπεία με ένα από τα δύο σχήματα:

• Καθιερωμένο δοσολογικό σχήμα φόρτισης με certolizumab pegol 400 mg κατά τις Εβδομάδες 0, 2 και 4 + μεθοτρεξάτη και στην συνέχεια certolizumab pegol 200 mg κάθε 2 εβδομάδες + μεθοτρεξάτη.
• Adalimumab 40 mgκάθε 2 εβδομάδες + μεθοτρεξάτη, με χορήγηση επίσης εικονικού φαρμάκου κατά τις Εβδομάδες 0, 2 και 4 για την διατήρηση της τυφλοποίησης

Η δόση της μεθοτρεξάτης διατηρήθηκε στα 15–25 mg/εβδομάδα από το στόμα ή υποδορίως και υπήρχε η δυνατότητα μόνο μίας τροποποίησης της δόσης μεταξύ της Εβδομάδας 12 και της Εβδομάδας 52, καθώς και η δυνατότητα μίας τροποποίησης της δόσης μεταξύ της Εβδομάδας 52 και της Εβδομάδας 104. Για τους ασθενείς που αδυνατούσαν να ανεχθούν την μεθοτρεξάτη σε αυτές τις δόσεις, υπήρχε η δυνατότητα μείωσης της δόσης της μεθοτρεξάτη σε 10 mg/εβδομάδα μετά την Εβδομάδα 12.

Κατά την Εβδομάδα 12, οι ασθενείς κατηγοριοποιήθηκαν ως ανταποκρινόμενοι εφόσον είχαν επιτύχει χαμηλή ενεργότητα της νόσου, που ορίζεται ως DAS28(ESR) ≤3.2,ή είχαν μεταβολή της DAS28(ESR) σε σχέση με το σημείο αναφοράς (CFB) με μείωση ≥1.2.

Η ανταπόκριση των ασθενών κατά την Εβδομάδα 12 καθόριζε ποια θεραπεία θα λάμβαναν από αυτό το σημείο και έπειτα. Όσοι είχαν εμφανίσει ανταπόκριση κατά την Εβδομάδα 12 συνέχισαν την λήψη της αρχικής θεραπείας ως την Εβδομάδα 104. Όσοι δεν είχαν εμφανίσει ανταπόκριση κατά την Εβδομάδα 12 άλλαξαν θεραπεία, είτε από certolizumab pegol σε adalimumab ή αντίστροφα, ανάλογα με την αρχική τυχαιοποιημένη θεραπεία τους. Κατά την Εβδομάδα 24, τα άτομα που είχαν επιτύχει χαμηλή ενεργότητα της νόσου, η οποία ορίζεται ως DAS28 (ESR)<ή= 3.2 ή ως μείωση κατά ≥1.2 της DAS28 (ESR) από την Εβδομάδα 12, συνέχισαν την θεραπεία τους ως την Εβδομάδα 104, ενώ όσοι δεν είχαν επιτύχει κανένα από αυτά τα δύο κριτήρια αποσύρθηκαν από την μελέτη. Οι ασθενείς και οι ερευνητές βρίσκονταν σε τυφλοποίηση ως την Εβδομάδα 12 και στην συνέχεια μόνο οι ερευνητές παρέμειναν σε τυφλοποίηση ως την Εβδομάδα 104.

Ο Emmanuel Caeymaex, Επικεφαλής Ανοσολογίας και Εκτελεστικός Αντιπρόεδρος στη Μονάδα Αξίας Ασθενών του Τομέα Ανοσολογίας της UCB, δήλωσε: «Με την EXXELERATE, η UCB έχει κάνει σημαντικά βήματα για να συμβάλει στην καλύτερη πληροφόρηση σχετικά με τις θεραπευτικές αποφάσεις και να φέρει πραγματικά δεδομένα και αξία στους ασθενείς. Η EXXELERATE αναδεικνύει την δυνητική αξία της αλλαγής θεραπείας μεταξύ του certolizumab pegol και του adalimumab μετά από ένα προκαθορισμένο χρονικό διάστημα. Η δυνατότητα λήψης μιας θεραπευτικής απόφασης μετά από τρεις μήνες, όπως διαπιστώθηκε σε αυτή την μελέτη, θα πρέπει να ωφελήσει τους ασθενείς και να ελαχιστοποιήσει την κατανομή πόρων σε μια ανεπαρκή θεραπεία. Περίπου οι μισοί από όσους εμφάνισαν αρχική ανταπόκριση πέτυχαν χαμηλή ενεργότητα της νόσου εντός δύο ετών, αποδεικνύοντας ότι αναπτύσσουμε λύσεις που δίνουν στους ασθενείς την δυνατότητα να επιτύχουν ένα επιθυμητό επίπεδο ελέγχου της νόσου».

Σχετικά με τo Certolizumab Pegol στην Eυρωπαϊκή Ένωση

Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, το certolizumab pegol σε συνδυασμό με την μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ενεργής ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενηλίκους ασθενείς ανεπαρκώς ανταποκρινόμενους σε τροποποιητικά της νόσου αντιρευματικά φάρμακα (DMARD), συμπεριλαμβανομένης της μεθοτρεξάτης.

Το certolizumab pegol μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία στην περίπτωση δυσανεξίας στη μεθοτρεξάτη ή όταν η συνεχιζόμενη θεραπεία με μεθοτρεξάτη είναι ακατάλληλη. Το certolizumab pegol σε συνδυασμό με τη μεθοτρεξάτη ενδείκνυται για τη θεραπεία της σοβαρής, ενεργής και προοδευτικής ρευματοειδούς αρθρίτιδας σε ενήλικες που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία με μεθοτρεξάτη ή άλλα φάρμακα DMARD.

Το certolizumab pegol έχει αποδειχθεί ότι μειώνει το ρυθμό εξέλιξης της αρθρικής βλάβης, όπως μετρήθηκε με ακτίνες Χ και βελτιώνει τη σωματική λειτουργία, όταν χορηγείται σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη.

Το certolizumab pegol σε συνδυασμό με μεθοτρεξάτη, ενδείκνυται επίσης και για τη θεραπεία της ενεργής ψωριασικής αρθρίτιδας σε ενήλικες,  όταν η ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με φάρμακα DMARD ήταν ανεπαρκής. Το certolizumab pegol μπορεί να χορηγηθεί ως μονοθεραπεία σε περίπτωση δυσανεξίας στη μεθοτρεξάτη ή όταν η συνεχιζόμενη θεραπεία με μεθοτρεξάτη είναι ακατάλληλη.

Το certolizumab pegol ενδείκνυται επίσης στην ΕΕ για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με σοβαρή ενεργή αξονική σπονδυλαρθρίτιδα, η οποία περιλαμβάνει:

• Αγκυλωτική σπονδυλίτιδα – ενήλικες με σοβαρή ενεργό αγκυλωτική σπονδυλίτιδα, οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ).
• Αξονική Σπονδυλαρθρίτιδα–χωρίς ακτινολογικές ενδείξεις αγκυλωτικής σπονδυλίτιδας – ενήλικες με σοβαρή ενεργή αξονική σπονδυλαρθρίτιδα χωρίς ακτινολογικά στοιχεία της αγκυλωτικής σπονδυλίτιδας, αλλά με αντικειμενικά σημεία της φλεγμονής μέσω αυξημένης C-αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) ή/και μαγνητικής τομογραφίας (MRI), οι οποίοι είχαν ανεπαρκή ανταπόκριση ή δυσανεξία σε ΜΣΑΦ.⁴

ΑΝΑΦΟΡΕΣ

1. Smolen et al. Head-to-Head Comparison of Certolizumab Pegol versus Adalimumab in Rheumatoid Arthritis: 2-Year Efficacy and Safety Results from the Randomized EXXELERATE Study. Lancet. 2016