Θεραπεία αυξάνει τις μακροπρόθεσμες υφέσεις και την επιβίωση σε ασθενείς με λευχαιμία

Τα επικαιροποιημένα αποτελέσματα από τη βασική κλινική δοκιμή ELIANA για το tisagenlecleucel, γνωστό στο παρελθόν ως CTL019, σε παιδιατρικούς και νεαρούς ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική  οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία (ΟΛΛ) Β κυττάρων δημοσιεύτηκαν στο περιοδικό The New England Journal of Medicine (NEJM).

Τα νέα δεδομένα περιλαμβάνουν στοιχεία παρακολούθησης και αποτελεσματικότητας μεγαλύτερης διάρκειας σε 75 ασθενείς που έλαβαν έγχυση, την ανάλυση επέκτασης και παραμονής (persistence) του tisagenlecleucel, καθώς και δεδομένα μακρόχρονης ασφάλειας. Το tisagenlecleucel έγινε η πρώτη θεραπεία Τ λεμφοκυττάρων με χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς (CAR-T) που έλαβε έγκριση τον Αύγουστο 2017, όταν εγκρίθηκε από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών (FDA) για τη θεραπεία ασθενών ηλικίας έως 25 ετών με πρόδρομο Β ΟΛΛ που είναι ανθεκτική ή βρίσκεται σε δεύτερη ή μεταγενέστερη υποτροπή, με βάση προηγούμενα αποτελέσματα της μελέτης ELIANA, η οποία διεξήχθη σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια (Penn) και το Παιδιατρικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφειας (Children’s Hospital of Philadelphia -CHOP).

Στην ανάλυση των δεδομένων 75 ασθενών που έλαβαν έγχυση με στοιχεία παρακολούθησης τριών ή περισσότερων μηνών, το tisagenlecleucel κατέδειξε συνολικό ποσοστό ύφεσης 81% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 71% – 89%). Ποσοστό 60% των ασθενών πέτυχαν πλήρη ύφεση (CR) και ποσοστό 21% των ασθενών πέτυχαν πλήρη ύφεση (CR) με ατελή ανάκαμψη (CRi), χωρίς να ανιχνεύεται ελάχιστη υπολειπόμενη νόσος (MRD) σε κανέναν από τους ασθενείς που παρουσίασαν ανταπόκριση (95% [58/61] έως την 28η ημέρα). Η διάμεση παρακολούθηση ήταν 13,1 μήνες.

«Το tisagenlecleucel, η πρώτη εγκεκριμένη από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των Ηνωμένων Πολιτειών CAR-T κυτταρική θεραπεία (Τ κύτταρα με χιμαιρικούς αντιγονικούς υποδοχείς), έχει δείξει ότι είναι εν δυνάμει μια οριστική θεραπεία, και παρέχει έγκαιρες, βαθιές και σταθερές υφέσεις για παιδιά και νεαρούς ενήλικες με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ», ανέφερε ο Samit Hirawat, MD, Επικεφαλής της Novartis Oncology Global Drug Development. «Τα δεδομένα αυτά αποτελούν μαρτυρία της δέσμευσης της Novartis για συνεχή έρευνα στον τομέα της θεραπείας CAR-T κυττάρων, προκειμένου να διατεθεί η θεραπεία αυτή σε όσο το δυνατόν περισσότερους ασθενείς».

Μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν πλήρη ύφεση (CR) ή πλήρη ύφεση με ατελή ανάκαμψη (CRi), η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης δεν επετεύχθη. Οι υφέσεις ήταν διαρκείας με 80% επιβίωση χωρίς υποτροπή στους έξι μήνες. Το ποσοστό επιβίωσης χωρίς συμβάματα ήταν 73% στους έξι μήνες (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 60%-82%) και 50% στους 12 μήνες (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 35%-64%), ενώ η διάμεση επιβίωση χωρίς συμβάματα δεν επετεύχθη.  Η συνολική επιβίωση στους 75 ασθενείς που έλαβαν έγχυση ήταν 90% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 81%-95%) στους έξι μήνες και 76% (διάστημα εμπιστοσύνης 95%: 63%-86%) στους 12 μήνες. Το tisagenlecleucel ανιχνεύθηκε σε ασθενείς έως και 20 μήνες αργότερα. Η διάμεση παραμονή (persistence) του tisagenlecleucel ήταν 168 ημέρες (εύρος: 20-617, n=60 ασθενείς με πλήρη ύφεση/πλήρη ύφεση με ατελή ανάκαμψη)  την ημερομηνία αποκοπής των δεδομένων (data cutoff). Όλοι οι ασθενείς με ανταπόκριση παρουσίασαν απλασία Β κυττάρων (χαμηλός αριθμός Β κυττάρων ή παντελής απουσία Β κυττάρων), μια επίδραση εντός στόχου της αγωγής με tisagenlecleucel, και οι περισσότεροι έλαβαν υποκατάσταση με ανοσοσφαιρίνη ανάλογα με την τοπική πρακτική.  Οι ασθενείς που ήταν δυνατό να αξιολογηθούν, με ανταπόκριση κατά την 28η ημέρα, είχαν διάμεσο χρόνο μέχρι τη μέγιστη επέκταση των κυττάρων 10 ημέρες (5,7-28 ημέρες, n=60), ενώ έξι ασθενείς χωρίς ανταπόκριση είχαν διάμεσο χρόνο μέχρι τη μέγιστη επέκταση 20 ημέρες (13-63 ημέρες). Το tisagenlecleucel χρησιμοποιεί την περιοχή συνδιέγερσης 4-1BB στον χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα, που έχει αποδειχθεί ότι ενισχύει την πρώιμη κυτταρική επέκταση και την μακρόχρονη παραμονή των CAR-T κυττάρων.

«Εξακολουθούν να μας ενθαρρύνουν τα αποτελέσματα που έχουν επιτευχθεί με το tisagenlecleucel σε έναν πληθυσμό ασθενών που στο παρελθόν είχε περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές, ενώ τώρα έχει τη δυνατότητα μεγάλων σε διάρκεια υφέσεων, που μεταφράζονται σε πιο μακρόχρονη επιβίωση», ανέφερε η επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Shannon L. Maude, MD, PhD, Επίκουρη Καθηγήτρια Παιδιατρικής στο Παιδιατρικό Νοσοκομείο της Φιλαδέλφειας και στην Ιατρική Σχολή Perelman στο Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια.

«Αυτή η πιο μακρόχρονη ανάλυση της μελέτης ELIANA όχι μόνο ενισχύει την υπόθεση ότι αυτή είναι μια θεραπεία η οποία ενδέχεται να αλλάξει τη θεραπευτική αντιμετώπιση, αλλά επίσης συμβάλλει στην αύξηση των στοιχείων που καταδεικνύουν τον καθοριστικό ρόλο της κυτταρικής λειτουργίας, της επέκτασης και της συνεχιζόμενης παραμονής (persistence) του tisagenlecleucel που σχετίζεται με τη διάρκεια της κλινικής ανταπόκρισης».

Ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) που σχετίζονται με τη θεραπεία οποιουδήποτε βαθμού εμφανίστηκαν σε ποσοστό 95% των ασθενών, ενώ οι συνηθέστερες μη αιματολογικές ΑΕ ήταν το σύνδρομο απελευθέρωσης κυττοκινών (CRS: 77%), η πυρεξία (40%), η ελαττωμένη όρεξη (39%), η εμπύρετος ουδετεροπενία (36%) και οι κεφαλαλγίες (36%).  Ποσοστό εβδομήντα τρία τοις εκατό των ασθενών παρουσίασαν σχετιζόμενη με την αγωγή ΑΕ βαθμού 3 / 4 . Το σύνδρομο απελευθέρωσης κυττοκινών (CRS), γνωστή επιπλοκή του tisagenlecleucel που μπορεί να εμφανιστεί όταν επεξεργασμένα κύτταρα ενεργοποιούνται στον οργανισμό του ασθενούς, εμφανίστηκε σε ποσοστό 77% των ασθενών.  Ποσοστό σαράντα έξι τοις εκατό των ασθενών παρουσίασαν σύνδρομο απελευθέρωσης κυττοκινών (CRS)  βαθμού 3 / 4 (βαθμού 3: 21%, βαθμού 4: 25%), σύμφωνα με την Κλίμακα Βαθμολόγησης Penn, μια αυστηρή κλίμακα για τη βαθμολόγηση CRS. Το CRS αντιμετωπίστηκε σε παγκόσμια κλίμακα με προηγούμενη εκπαίδευση των κέντρων για την εφαρμογή του αλγόριθμου θεραπείας CRS. Τριάντα πέντε από τους 75 ασθενείς που είχαν λάβει έγχυση (ποσοστό 47%) εισήχθησαν στη μονάδα εντατικής θεραπείας για την αντιμετώπιση του CRS. Νευρολογικά συμβάματα εμφανίστηκαν σε ποσοστό 40% των ασθενών εντός οκτώ εβδομάδων από την έγχυση και ποσοστό 13% (n=10) των ασθενών είχε συμβάματα βαθμού 3, που αντιμετωπίστηκαν με τη βέλτιστη υποστηρικτική φροντίδα. Δεν αναφέρθηκαν νευρολογικά συμβάματα 4ου βαθμού, ούτε εγκεφαλικό οίδημα. Δεκαοκτώ ασθενείς (24%) έλαβαν tisagenlecleucel στο πλαίσιο διαχείρισής τους ως εξωτερικών ασθενών. Προκειμένου να υποστηριχθεί η ασφαλής πρόσβαση των ασθενών, το tisagenlecleucel διατίθεται μόνο μέσω ενός δικτύου πιστοποιημένων θεραπευτικών κέντρων στις ΗΠΑ, τα οποία έχουν εκπαιδευθεί πλήρως στη χρήση του tisagenlecleucel και στην κατάλληλη φροντίδα των ασθενών.

Η μελέτη ELIANA είναι η πρώτη παιδιατρική διεθνής μελέτη καταγραφής CAR-T κυτταρικής θεραπείας η οποία εξετάζει ασθενείς σε 25 κέντρα στις ΗΠΑ, στον Καναδά, στην Αυστραλία, στην Ιαπωνία και σε κράτη της Ε.Ε., όπως η Αυστρία, το Βέλγιο, η Γαλλία, η Γερμανία, η Ιταλία, η Νορβηγία και η Ισπανία, και η οποία αποδεικνύει την αποτελεσματική διανομή του CTL019 σε τέσσερις ηπείρους, μέσω μιας παγκόσμιας εφοδιαστικής αλυσίδας. Το 2012, η Novartis και το Πανεπιστήμιο της Πενσυλβάνια (Penn) συνήψαν συμφωνία διεθνούς συνεργασίας για την περαιτέρω έρευνα, ανάπτυξη και εμπορία CAR-T κυτταρικών θεραπειών, στις οποίες περιλαμβάνεται το tisagenlecleucel, για την ερευνητική θεραπεία των καρκίνων.

Μια αίτηση Άδειας Κυκλοφορίας για το tisagenlecleucel για τη θεραπεία παιδιών και νεαρών ενηλίκων με ανθεκτική / υποτροπιάζουσα Β Οξεία Λεμφοβλαστική Λευχαιμία (r/r B-cell ALL) και ενήλικων ασθενών με ανθεκτικό / υποτροπιάζον διάχυτο από Β μεγάλα κύτταρα λέμφωμα (r/r DLBCL) που δεν είναι υποψήφιοι για αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT), βρίσκεται σήμερα υπό εξέταση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (ΕΜΑ). Επίσης εξετάζεται από τον FDA συμπληρωματική Αίτηση Άδειας Βιολογικού προϊόντος για το tisagenlecleucel για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με r/r DLBCL που δεν είναι υποψήφιοι ή που έχουν παρουσιάσει υποτροπή έπειτα από αυτόλογη μεταμόσχευση αρχέγονων αιμοποιητικών κυττάρων (ASCT). Επιπλέον καταθέσεις σε ρυθμιστικές  αρχές εκτός αυτών των ΗΠΑ και της Ε.Ε. αναμένονται εντός του 2018.