Θετικά τα αποτελέσματα της μελέτης MERIT Φάσης II για τη μακιτεντάνη

Το πρωτεύον καταληκτικό της σημείο πέτυχε η μελέτη MERIT, που σχεδιάστηκε για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανοχής της μακιτεντάνης σε ασθενείς με μη χειρουργήσιμη χρόνια θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση (CTEPH; Πνευμονική Υπέρταση, Ομάδα 4).

Στη μελέτη MERIT, 80 ασθενείς με μη χειρουργήσιμη χρόνια θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση (CTEPH) τυχαιοποιήθηκαν σε δύο ομάδες με αναλογία 1:1, με τη μια ομάδα να λαμβάνει μακιτεντάνη 10mg άπαξ ημερησίως και την άλλη εικονικό φάρμακο. Μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας παρατηρήθηκε  στατιστικά σημαντική μείωση 16% στις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις  (PVR) στην ομάδα που έλαβε μακιτεντάνη σε σύγκριση με εκείνη που έλαβε εικονικό φάρμακο (95% CL: -30%, -1% ; P = 0,04  intention-to-treat (ITT)). Η αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε επιβεβαιώθηκε σε όλες τις υπο-ομάδες, περιλαμβάνοντας και εκείνη των ασθενών  που λάμβαναν ειδική θεραπεία  για την Πνευμονική Υπέρταση κατά την έναρξη (61%) συμπεριλαμβανόμενης της θεραπείας με αναστολείς της φωσφοδιαστεράσης τύπου 5 (59%). Η μέση τιμή των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων (PVR) μειώθηκε σε σχέση με την τιμή έναρξης και στις δύο ομάδες, τόσο σε αυτή που έλαβε μακιτεντάνη όσο και σε εκείνη που έλαβε εικονικό φάρμακο (η εκατοστιαία αναλογία των γεωμετρικών μέσων τη 16^η εβδομάδα/έναρξη μελέτης, ήταν 73,0% και 87,2%, αντίστοιχα).

Η μελέτη απέδειξε επίσης τη σημαντική θετική επίδραση της μακιτεντάνης, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, στην ικανότητα άσκησης των ασθενών. Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, η μέση μεταβολή στην 6λεπτη δοκιμασία βάδισης (6-MWD) από  την έναρξη,  ήταν μια αύξηση 35 μέτρων στην ομάδα που λάμβανε μακιτεντάνη και αύξηση 1 μέτρου στην ομάδα  που λάμβανε εικονικό φάρμακο. Η μέση διαφορά (least-squares) στην 6λεπτή δοκιμασία βάδισης (6-MWD) κατά την 24^η Εβδομάδα ήταν 34,0 μέτρα μεταξύ της ομάδας μακιτεντάνης και του εικονικού φαρμάκου (95% CL: 2,9, 65,2m; P = 0,03).

Ο Guy Braunstein, επικεφαλής του τμήματος της Κλινικής Έρευνας της Actelion σε Παγκόσμιο επίπεδο, σχολίασε: «Η μη χειρουργήσιμη χρόνια θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση σχετίζεται με κακή πρόγνωση, εάν δεν αντιμετωπισθεί, και απαιτούνται  επιπρόσθετες θεραπευτικές επιλογές για τους ασθενείς που δεν πληρούν τα κριτήρια για  χειρουργική επέμβαση. Είμαι πολύ ευχαριστημένος που η μελέτη έδειξε ότι η χορήγηση μακιτεντάνης επιφέρει σημαντική μείωση στις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις (PVR) αλλά και σημαντική βελτίωση στην ικανότητα των ασθενών για άσκηση. Θα ήθελα να ευχαριστήσω όλους όσους συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη. Η εταιρεία τώρα θα αναλύσει πλήρως τα δεδομένα που προέκυψαν και θα συζητήσει τα ευρήματα με τις υγειονομικές αρχές».

Για τη διερεύνηση των δεδομένων ασφάλειας, στη μελέτη MERIT συμμετείχαν, χωρισμένοι σε δύο ομάδες, 80 ασθενείς, 40 σε κάθε ομάδα, οι οποίοι έλαβαν τουλάχιστον μία δόση θεραπείας με μακιτεντάνη ή εικονικό φάρμακο. Τόσο οι 40 ασθενείς της ομάδας που έλαβε μακιτεντάνη όσο και οι 34 ασθενείς της ομάδας του εικονικού φαρμάκου, ολοκλήρωσαν τη θεραπευτική περίοδο διάρκειας 24 εβδομάδων, όπως οριζόταν από το πρωτόκολλο της μελέτης. Η μακιτεντάνη  ήταν καλά ανεκτή σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών και η ασφάλεια ήταν σε γενικές γραμμές σύμφωνη με το γνωστό από προηγούμενες κλινικές μελέτες προφίλ ασφάλειας του φαρμάκου.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα κατά τη θεραπεία με μακιτεντάνη, έναντι του εικονικού φαρμάκου, ήταν: περιφερικό οίδημα (22,5% έναντι 10,0%) και επεισόδια που σχετίζονται με την αναιμία (17,5% έναντι 2,5%). Μείωση στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης παρατηρήθηκε τόσο στην ομάδα που έλαβε μακιτεντάνη όσο και σε εκείνη που έλαβε εικονικό φάρμακο, ενώ μόνο σε έναν ασθενή από την κάθε ομάδα οι τιμές της αιμοσφαιρίνης μειώθηκαν σε επίπεδα κάτω από 100 g/L κατά τη διάρκεια της μελέτης. Τρεις (7,5%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μακιτεντάνη εμφάνισαν μια σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια σε σύγκριση με επτά (17,5%) από τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Δεν παρατηρήθηκε αύξηση μεγαλύτερη από τρεις φορές επί του ανώτερου φυσιολογικού ορίου στα επίπεδα των ηπατικών αμινοτρανσφερασών κατά τη διάρκεια της μελέτης. Όλες οι διακοπές θεραπείας σημειώθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Κατά τη διάρκεια της μελέτης, αναφέρθηκαν δύο θάνατοι που αφορούσαν και οι δύο σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Σχετικά με τη μελέτη MERIT

Η MERIT (Macitentan in thE tReatment of Inoperable chronic Thromboembolic pulmonary hypertension) ήταν μια προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, παράλληλων ομάδων, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης ΙΙ για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανοχής των 10mg μακιτεντάνης σε ασθενείς με μη χειρουργήσιμη χρόνια θρομβοεμβολική πνευμονική υπέρταση (CTEPH).

Στη μελέτη MERIT, 80 ασθενείς που δεν ήταν κατάλληλοι για χειρουργική επέμβαση, τυχαιοποιήθηκαν σε 2 ομάδες αγωγής (με μακιτεντάνη 10mg ή εικονικό φάρμακο) σε αναλογία 1: 1, για θεραπευτική περίοδο 24 εβδομάδων. Η μελέτη ξεκίνησε τον Αύγουστο του 2014 και ολοκληρώθηκε το Σεπτέμβριο του 2016. Οι ασθενείς με συμπτωματική πνευμονική υπέρταση λειτουργικού σταδίου ΙΙΙ ή IV κατά ΠΟΥ (FC) κατά την έναρξη της μελέτης επιτρεπόταν να λαμβάνουν υποκείμενη θεραπεία για την Πνευμονική Υπέρταση καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης, συμπεριλαμβανόμενης της θεραπείας με αναστολείς της φωσφοδιαστεράσης τύπου 5 ή της θεραπείας με από του στόματος χορηγούμενα ή εισπνεόμενα προστανοειδή. Όλοι οι ασθενείς που συμμετείχαν στη μελέτη αξιολογήθηκαν ανεξάρτητα, από τοπικές ή κεντρικές επιτροπές αξιολόγησης, σχετικά με την καταλληλότητά τους να υποβληθούν σε χειρουργική αντιμετώπιση της νόσου.

Μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας παρατηρήθηκε  στατιστικά σημαντική μείωση 16% στις πνευμονικές αγγειακές αντιστάσεις  (PVR) στην ομάδα που έλαβε μακιτεντάνη σε σύγκριση με εκείνη που έλαβε εικονικό φάρμακο (95% CL: -30%, -1% ; P = 0,04  intention-to-treat (ITT)). Η αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε επιβεβαιώθηκε σε όλες τις υπό-ομάδες, περιλαμβάνοντας εκείνη των ασθενών  που λάμβαναν ειδική θεραπεία  για την Πνευμονική Υπέρταση κατά την έναρξη (61%), συμπεριλαμβανόμενης της θεραπείας με αναστολείς της φωσφοδιαστεράσης τύπου 5 (59%). Η μέση τιμή των πνευμονικών αγγειακών αντιστάσεων (PVR) μειώθηκε σε σχέση με την τιμή έναρξης και στις δύο ομάδες, τόσο σε αυτή που έλαβε μακιτεντάνη όσο και σε εκείνη που έλαβε εικονικό φάρμακο (η εκατοστιαία αναλογία των γεωμετρικών μέσων  τη 16η εβδομάδα/έναρξη μελέτης, ήταν 73,0% και 87,2%, αντίστοιχα).

Η μελέτη απέδειξε επίσης τη σημαντική θετική επίδραση της μακιτεντάνης, συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, στην ικανότητα άσκησης των ασθενών. Μετά από 24 εβδομάδες θεραπείας, η μέση μεταβολή στην 6λεπτη δοκιμασία βάδισης (6-MWD) από  την έναρξη,  ήταν μια αύξηση 35 μέτρων στην  ομάδα που λάμβανε μακιτεντάνη και αύξηση 1 μέτρου στην ομάδα  που λάμβανε εικονικό φάρμακο. Η μέση διαφορά (least-squares) στην 6λεπτή δοκιμασία βάδισης (6-MWD) κατά την 24^η Εβδομάδα ήταν 34,0 μέτρα μεταξύ της ομάδας μακιτεντάνης  και του εικονικού φαρμάκου (95% CL: 2,9, 65,2m; P = 0,03).

Η μακιτεντάνη  ήταν καλά ανεκτή σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών και η ασφάλεια ήταν σε γενικές γραμμές σύμφωνη με το γνωστό από προηγούμενες κλινικές μελέτες προφίλ ασφάλειας του φαρμάκου.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν με μεγαλύτερη συχνότητα κατά τη θεραπεία με μακιτεντάνη, έναντι του εικονικού φαρμάκου, ήταν: περιφερικό οίδημα (22,5% έναντι 10,0%) και επεισόδια που σχετίζονται με την αναιμία (17,5% έναντι 2,5%). Μείωση στα επίπεδα αιμοσφαιρίνης παρατηρήθηκε τόσο στην ομάδα που έλαβε μακιτεντάνη όσο και σε εκείνη που έλαβε εικονικό φάρμακο, ενώ μόνο σε έναν ασθενή από την κάθε ομάδα οι τιμές της αιμοσφαιρίνης μειώθηκαν σε επίπεδα κάτω από 100 g/L κατά τη διάρκεια της μελέτης.

Σχετικά με τη μακιτεντάνη

Η μακιτεντάνη, ένας από του στόματος διαθέσιμος ανταγωνιστής των υποδοχέων της ενδοθηλίνης, προέκυψε από μια ειδικά σχεδιασμένη  διαδικασία ανακάλυψης φαρμάκων στα εργαστήρια της Actelion.

Στις ΗΠΑ, η μακιτεντάνη ενδείκνυται για τη θεραπεία της ΠΑΥ, (Oμάδα Ι κατά ΠΟΥ) για την επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου. Στα στοιχεία εξέλιξης της νόσου περιλαμβάνονται: ο θάνατος, η ενδοφλέβια (IV) ή υποδόρια έναρξη προστανοειδούς ή η κλινική επιδείνωση της ΠΑΥ (μειωμένη ικανότητα κατά την 6λεπτη δοκιμασία βάδισης, επιδείνωση συμπτωμάτων της ΠΑΥ και ανάγκη για πρόσθετη θεραπεία της ΠΑΥ). Η μακιτεντάνη μείωσε επίσης την ανάγκη νοσηλείας εξαιτίας της  ΠΑΥ.

Η αποτελεσματικότητα αποδείχθηκε με μια μακροχρόνια μελέτη σε ασθενείς με ΠΑΥ λειτουργικού σταδίου ΙΙ-ΙΙΙ κατά ΠΟΥ, που βρίσκονταν σε θεραπεία για 2 έτη κατά μέσο όρο. Οι ασθενείς λάμβαναν μονοθεραπεία με μακιτεντάνη ή θεραπεία συνδυασμού με αναστολείς της φωσφοδιεστεράσης τύπου 5 ή εισπνεόμενα προστανοειδή. Οι ασθενείς είχαν ιδιοπαθή και κληρονομική ΠΑΥ (57%),  ΠΑΥ που προκλήθηκε από διαταραχές του συνδετικού ιστού (31%) και ΠΑΥ που σχετίζονταν  με διορθωμένη  συγγενή καρδιοπάθεια (8%).

Στην Ευρώπη, η μακιτεντάνη, ενδείκνυται, είτε ως μονοθεραπεία, είτε σε συνδυασμό με άλλο φάρμακο, για τη μακροχρόνια θεραπεία της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης (ΠΑΥ) σε ενήλικες ασθενείς λειτουργικού σταδίου II έως III κατά ΠΟΥ. Έχει καταδειχθεί αποτελεσματικότητα σε έναν πληθυσμό ασθενών με ΠΑΥ, συμπεριλαμβανομένων της ιδιοπαθούς και της κληρονομικής ΠΑΥ, της ΠΑΥ που σχετίζεται με διαταραχές του συνδετικού ιστού και της ΠΑΥ που σχετίζεται με διορθωμένη απλή συγγενή καρδιοπάθεια.

Η μακιτεντάνη είναι πολύ πιθανό να προκαλέσει σημαντικές γενετικές ανωμαλίες. Αντενδείκνυται για χρήση κατά την κύηση. Στις ΗΠΑ η μακιτεντάνη χορηγείται βάσει εγκεκριμένου σχεδίου διαχείρισης κινδύνου, για να διασφαλιστεί η σωστή και ασφαλής χρήση της.

Διαθέσιμα κλινικά δεδομένα

Η SERAPHIN, μια παγκόσμια  μελέτη-ορόσημο Φάσης ΙΙΙ, σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της μακιτεντάνης  σε ασθενείς με συμπτωματική ΠΑΥ, έχοντας έως πρωταρχικό καταληκτικό σημείο το χρόνο έως την εμφάνιση του πρώτου συμβάντος νοσηρότητας και θνητότητας από κάθε αιτία.

Συνολικά, τυχαιοποιήθηκαν 742 ασθενείς με εικονικό φάρμακο (n = 250), μακιτεντάνη 3mg (n = 250), ή μακιτεντάνη 10mg (n = 242). Το πρωταρχικό καταληκτικό σημείο παρατηρήθηκε στο 46,4%, 38,0%, και 31,4% των ασθενών της κάθε ομάδας αντίστοιχα. Η αναλογία κινδύνου (HR) για τη μακιτεντάνη 3 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,70 (97,5% CI, 0,52 έως 0,96, p=0,0108) και η αναλογία κινδύνου (ΗR)  για τη μακιτεντάνη 10 mg έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν 0,55 (97,5% CI, 0,39 έως 0,76, p<0,0001). Η επιδείνωση της πνευμονικής αρτηριακής υπέρτασης ήταν το πιο συχνό συμβάν του πρωταρχικού καταληκτικού σημείου.

Οι ασθενείς μπορούσαν να λαμβάνουν παράλληλα υποκείμενη θεραπεία για την ΠΑΥ σε όλη τη διάρκεια της μελέτης, είτε με αναστολείς PDE-5 είτε με από του στόματος/εισπνεόμενα προστανοειδή. Η επίδραση της μακιτεντάνης στο καταληκτικό σημείο παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από τη λήψη παράλληλης υποκείμενης θεραπείας για την πνευμονική αρτηριακή υπέρταση

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τη χρήση μακιτεντάνης  ήταν  η ρινοφαρυγγίτιδα (14,0%)  η κεφαλαλγία (13,6%) και η αναιμία (13,2%).