Τι δείχνουν τα αποτελέσματα της μελέτης ALLY-1 για ασθενείς με ηπατίτιδα C

Η Bristol-Myers Squibb ανακοίνωσε πρόσφατα ότι ικανοποιήθηκαν με επιτυχία τα πρωταρχικά καταληκτικά σημεία της ALLY-1, κλινική μελέτη φάσης III για την αξιολόγηση του άπαξ ημερησίως σχήματος daclatasvir και sofosbuvir με ribavirin, διάρκειας 12 εβδομάδων, για τη θεραπεία ασθενών με τον ιό της χρόνιας ηπατίτιδας C (HCV) με προχωρημένη κίρρωση ή επανεμφάνιση της HCV μετά από μεταμόσχευση ήπατος.
Τα δεδομένα παρουσιάστηκαν ως έκτακτη είδηση στο «The International Liver Congres 2015», στο 50ο ετήσιο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Μελέτης του Ήπατος (EASL) στη Βιέννη, που διεξήχθη από τις 22-26 Απριλίου.
«Τα αποτελέσματα της μελέτης ALLY-1 καταδεικνύουν τις δυνατότητες αυτού του ερευνητικού σχήματος με daclatasvir σε πληθυσμό ασθενών με πολλές ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες, παρά τις πρόσφατες προόδους στη θεραπεία της ηπατίτιδας C,» τόνισε ο Fred Poordad, M.D., κύριος ερευνητής της ALLY-1 και καθηγητής Ιατρικής στο University of Texas Health Science Center στο Σαν Αντόνιο. «Οι μεταμοσχευθέντες ασθενείς λαμβάνουν ένα φάσμα ανοσοκατασταλτικών φαρμάκων για την πρόληψη της απόρριψης οργάνων, το οποίο περιπλέκει τη θεραπεία της ηπατίτιδας C. Στη μελέτη ALLY-1, δεν παρατηρήθηκαν αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μεταξύ των θεραπειών που χορηγούνται μετά τη μεταμόσχευση και για την ηπατίτιδα C, ενώ δεν απαιτήθηκαν προσαρμογές της δόσης των φαρμάκων που σχετίζονται με μεταμόσχευση κατά τη χορήγηση του σχήματος με daclatasvir, το οποίο οδήγησε στην επίτευξη υψηλών ποσοστών SVR12.»
Στη μελέτη επιτεύχθηκαν τα πρωταρχικά καταληκτικά σημεία, με το 95% των ασθενών με γονότυπο 1, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση, και το 82% των ασθενών με γονότυπο 1 και προχωρημένη κίρρωση να επιτυγχάνουν SVR12. Μεταξύ όλων των ασθενών που συμμετείχαν στη μελέτη ALLY-1, παρατηρήθηκε ίαση στο 94% των ατόμων που είχαν υποβληθεί σε μεταμόσχευση και επανεμφάνιζαν λοίμωξη HCV και στο 83% όλων των συμμετεχόντων με προχωρημένη κίρρωση (SVR12: παρατεταμένη ιολογική ανταπόκριση 12 εβδομάδες μετά τη θεραπεία).
Το σύστημα αξιολόγησης Child-Pugh χρησιμοποιείται συνήθως για την αξιολόγηση της σοβαρότητας και της πρόγνωσης της χρόνιας ηπατικής νόσου και της κίρρωσης, με χρήση μια κλίμακα ταξινόμησης από το Α έως το C (η κατηγορία C δηλώνει το πιο προχωρημένη στάδιο της νόσου) για την κατηγοριοποίηση της εξέλιξης της νόσου. Οι ασθενείς που ταξινομούνται στην κατηγορία C εμφανίζουν μη-αντιρροπούμενη κίρρωση, συχνά με παθήσεις προχωρημένου σταδίου, όπως ασκίτη (η συσσώρευση υγρού στην κοιλιακή χώρα), ηπατική εγκεφαλοπάθεια (σύγχυση ή αλλοιωμένο επίπεδο συνείδησης, λόγω της αδυναμίας του ήπατος να απομακρύνει τις τοξίνες από το αίμα), και μη φυσιολογική ηπατική λειτουργία, τα οποία ενδέχεται να προκαλέσουν επιπλοκές στη θεραπεία. Στη μελέτη ALLY-1 εντάχθηκαν 16 ασθενείς με μη αντιρροπούμενη κίρρωση και κατηγορία C κατά Child-Pugh, με εννέα εξ αυτών (56%) να επιτυγχάνουν SVR12.
Κατά τη διάρκεια της μελέτης, τέσσερις ασθενείς με προχωρημένη κίρρωση υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση ήπατος κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Σε 3 από τους 4 ασθενείς χορηγήθηκε αγωγή για επιπλέον χρονικό διάστημα μετά τη μεταμόσχευση (βλέπε σχεδιασμό της μελέτης παρακάτω), ενώ και οι 4 ασθενείς πέτυχαν SVR12.
Στη μελέτη δεν παρατηρήθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που να σχετίζονταν με τα φάρμακα της μελέτης, καθ’ όλη τη φάση της θεραπείας. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥10%) ήταν κεφαλαλγία (15%, 36%), κόπωση (18%, 28%), αναιμία (20%, 19%), διάρροια (8%, 19%), ναυτία (17 %, 6%) και αρθραλγία (2%, 13%) στις κοορτές ασθενών με προχωρημένη κίρρωση και εκείνων μετά τη μεταμόσχευση, αντίστοιχα. Ένας ασθενής διέκοψε την θεραπεία μετά από διάστημα 31 ημερών λόγω κεφαλαλγίας, αλλά με επίτευξη SVR12. Εννέα ασθενείς στην κοορτή με κίρρωση εμφάνισαν υποτροπή μετά τη θεραπεία και ένας είχε ανιχνεύσιμο HCV RNA στο τέλος της θεραπείας. Δεν παρατηρήθηκε καμία ιολογική διαφυγή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Τρεις ασθενείς (με γονότυπο 1a, 1b, 3) στην κοόρτη μετά τη μεταμόσχευση εμφάνισαν υποτροπή. Το σύνολο των 12 ασθενών που εμφάνισαν υποτροπή έλαβαν εκ νέου θεραπεία με daclatasvir και sofosbuvir με ριμπαβιρίνη για διάστημα 24 εβδομάδων.
Ο HCV αποτελεί την κύρια ένδειξη για μεταμόσχευση ήπατος σε παγκόσμια κλίμακα. Χωρίς θεραπεία, η λοίμωξη από τον HCV μετά τη μεταμόσχευση νέου ήπατος είναι αναπόφευκτη και σχετίζεται με την ταχεία εξέλιξη σε κίρρωση και θάνατο έως και στο 30% των ασθενών, σε διάστημα 5 ετών. Η ALLY-1 είναι η τρίτη μελέτη του προγράμματος ALLY φάσης ΙΙΙ, η οποία αξιολογεί την daclatasvir σε συνδυασμό με sofosbuvir σε πολλαπλούς πληθυσμούς ασθενών με εξαιρετικά ανικανοποίητες ανάγκες και αποτελεί το επίκεντρο της έρευνας για την HCV της Bristol-Myers Squibb. Οι μελέτες ALLY-2 και ALLY-3 έχουν ήδη παρουσιαστεί στο Συνέδριο με θέμα τις ρετροϊικές και ευκαιριακές λοιμώξεις το 2015 και στο συνέδριο της Αμερικανικής Ένωσης για τη Μελέτη του Ήπατος το 2014, αντίστοιχα, ενώ οι υπο-αναλύσεις από κάθε μελέτη με το σχήμα daclatasvir και sofosbuvir χωρίς ribavirin παρουσιάστηκαν ως αναρτημένες ανακοινώσεις κατά το συνέδριο της EASL το 2015.
Επιπλέον, η EASL δημοσίευσε τις κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C για το 2015, οι οποίες περιλαμβάνουν το συνδυαστικό σχήμα daclatasvir + sofosbuvir ως η πρώτη θεραπεία 12 εβδομάδων σε ασθενείς με γονότυπο 3. Οι κατευθυντήριες οδηγίες της EASL αναφέρουν πλέον τα σχήματα daclatasvir + sofosbuvir σχήματα ως επιλογές για τη θεραπεία όλων των γονότυπων HCV και για χρήση σε ασθενείς με συνυπάρχουσα λοίμωξη HCV/HIV.
Άλλες παρουσιάσεις της Bristol-Myers Squibb στο Διεθνές Συνέδριο για το Ήπαρ περιελάμβαναν στοιχεία από τα προγράμματα παρηγορητικής χρήσης στην ΕΕ, που ενισχύουν την καθημερινή κλινική πράξη υπέρ της χρήσης των σχημάτων daclatasvir για τη θεραπεία ασθενών με λοιμώξεις HCV, οι οποίοι παρουσιάζουν πολλές ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες.
«Τα αποτελέσματα της μελέτης ALLY-1 σχετίζονται με τις μελέτες ALLY-2 και ALLY-3, αποδεικνύοντας την ευελιξία του σχήματος με daclatasvir να επιτυγχάνει ίαση της HCV σε πολλαπλούς πληθυσμούς ασθενών, για τους οποίους, σύμφωνα με τα δεδομένα, η αντιμετώπιση της νόσου ήταν δύσκολη, όπως οι ασθενείς με γονότυπο 3 HCV, με συλλοίμωξη HIV/HCV και με μη αντιρροπούμενη κίρρωση », δήλωσε ο Douglas Manion, M.D., επικεφαλής του Specialty Development, Bristol-Myers Squibb. «Οι ασθενείς που έχουν υποβληθεί σε μεταμόσχευση ήπατος και οι κιρρωτικοί ασθενείς εξακολουθούν να εμφανίζουν ανεκπλήρωτες ανάγκες και να παρουσιάζουν προκλήσεις για τα θεραπευτικά σχήματα που διατίθενται σήμερα.»

Σχετικά με τον σχεδιασμό της μελέτης ALLY-1
Στην εν λόγω ανοιχτή κλινική μελέτης φάσης III συμμετείχαν πρωτοθεραπευόμενοι ασθενείς και ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία στο παρελθόν, με λοίμωξη HCV ανεξαρτήτως γονοτύπου και οι οποίοι εντάχθηκαν σε 2 κοορτές: με προχωρημένη κίρρωση (n=60) και μετά από μεταμόσχευση με επανεμφάνιση HCV (n=53). Όλοι οι ασθενείς έλαβαν συνδυασμό 60 mg daclatasvir και 400 mg sofosbuvir άπαξ ημερησίως με ριμπαβιρίνη αρχικά σε δόση 600 mg/ημέρα (με δυνατότητα προσαρμογής της δόσης ανάλογα με τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και την κάθαρση κρεατινίνης) για διάστημα 12 εβδομάδων. Επιτράπηκε η ένταξη ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με ένα φάσμα ανοσοκατασταλτικών παραγόντων. Στην κοόρτη των ασθενών με κίρρωση, οι ασθενείς που κατά τη διάρκεια της θεραπείας υποβλήθηκαν σε μεταμόσχευση μπορούσαν να λάβουν θεραπεία για επιπλέον διάστημα 12 εβδομάδων αμέσως μετά τη μεταμόσχευση, ανεξάρτητα από τη διάρκεια της θεραπείας πριν από τη μεταμόσχευση. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό SVR12 (που ορίζεται ως CV RNA <LLOQ (25 IU/mL) κατά την εβδομάδα 12 μετά τη θεραπεία) μεταξύ των ασθενών με γονότυπο 1 σε κάθε ομάδα.

Σχετικά με την Ηπατίτιδα C
Η ηπατίτιδα C είναι ένας ιός που μολύνει το ήπαρ και μεταδίδεται μέσω της άμεσης επαφής με μολυσμένο αίμα και προϊόντα αίματος. Περίπου 170 εκατομμύρια άνθρωποι σε όλο τον κόσμο έχουν προσβληθεί από τον ιό της ηπατίτιδας C. Σε ποσοστό έως και 90% των προσβληθέντων από ηπατίτιδα C, ο ιός δεν θα υποχωρήσει και κατά συνέπεια θα καταστούν χρόνιοι φορείς. Σύμφωνα με τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας, ποσοστό 20% των ατόμων με χρόνια ηπατίτιδα C θα αναπτύξουν κίρρωση, εκ των οποίων ποσοστό 20% θα παρουσιάσει καρκίνο του ήπατος.

Σχετικά με το χαρτοφυλάκιο της Bristol-Myers Squibb
Οι ερευνητικές προσπάθειες της Bristol-Myers Squibb επικεντρώνονται σε σκευάσματα που βρίσκονται σε προχωρημένο στάδιο ανάπτυξης για την παροχή οφέλους στους ασθενείς που πάσχουν από ηπατίτιδα C. Στο επίκεντρο των προϊόντων μας βρίσκεται το daclatasvir, ένας περίπλοκος αναστολέας του συμπλόκου της NS5A, ο οποίος συνεχίζεται να ερευνάται σε πολλαπλά θεραπευτικά σχήματα και σε άτομα με συννοσηρότητες.
Το Daclatasvir εγκρίθηκε στην Ευρώπη τον Αύγουστο του 2014 για χρήση σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τους γονότυπους 1, 2, 3, και 4 για τη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης που προκαλείται από τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV) σε ενήλικες. Εκτός από την Ευρώπη, έχει εγκριθεί στην Ιαπωνία, καθώς και σε πολλές χώρες της Λατινικής και Νότιας Αμερικής, της Μέσης Ανατολής και της Ασίας-Ειρηνικού. Επιπλέον, ο FDA των ΗΠΑ επανεξετάζει σήμερα μια αίτηση νέου φαρμάκου (NDA) για την χρήση της daclatasvir και sofosbuvir για τη θεραπεία ασθενών με γονότυπο 3 HCV.

Μελλοντικές εκτιμήσεις της Bristol-Myers Squibb
Το παρόν δελτίο τύπου περιλαμβάνει «δηλώσεις για μελλοντικές εκτιμήσεις» όπως αυτές ορίζονται στο «Μεταρρυθμιστικό νόμο περί αγωγών ιδιωτικών χρεογράφων» του 1995 σχετικά με την έρευνα, την ανάπτυξη και την εμπορευματοποίηση φαρμακευτικών προϊόντων. Οι δηλώσεις για μελλοντικές εκτιμήσεις τέτοιου τύπου βασίζονται σε τρέχουσες προσδοκίες κι εμπεριέχουν εγγενείς κινδύνους και αβεβαιότητες, συμπεριλαμβανομένων των παραγόντων που ενδέχεται να καθυστερήσουν, να διαφοροποιήσουν ή να αλλάξουν κάποια από αυτές και να οδηγήσουν σε εντελώς διαφορετικά αποτελέσματα. Κανένας δεν μπορεί να εγγυηθεί για οιαδήποτε δήλωση για μελλοντικές εκτιμήσεις. Μεταξύ άλλων κινδύνων, δεν μπορεί να υπάρξει εγγύηση ότι το daclatasvir θα λάβει ρυθμιστική έγκριση στις ΗΠΑ, ή ότι εφόσον εγκριθεί, θα γίνει ένα επιτυχημένο εμπορικά προϊόν. Οι δηλώσεις για μελλοντικές εκτιμήσεις στο παρόν δελτίο τύπου πρέπει να αξιολογηθούν μαζί με τις πολλές αβεβαιότητες οι οποίες επηρεάζουν την επιχείρηση της Bristol-Myers Squibb και ιδιαίτερα αυτές που εντοπίζονται στη συζήτηση για τους προστατευτικούς παράγοντες της ετήσιας έκθεσης της Bristol-Myers Squibb, στο έντυπο 10-Κ για το έτος που έληξε στις 31 Δεκεμβρίου του 2014, στις τριμηνιαίες αναφορές μας στο έντυπο 10-Q και τις τρέχουσες αναφορές στο έντυπο 8-Κ. Η Bristol-Myers Squibb δεν φέρει καμιά υποχρέωση για τη δημόσια ενημέρωση οποιασδήποτε δήλωσης μελλοντικής εκτίμησης, είτε πρόκειται για αποτέλεσμα νέων πληροφοριών, μελλοντικών συμβάντων ή άλλης περίπτωσης.