Ξετυλίγοντας το κουβάρι τoυ συνδρόμου Von Hippel-Lindau

Εφικτή είναι πλέον η ιδανική εξατομικευμένη θεραπεία των ανθρώπων που πάσχουν από το γενετικό σύνδρομο Von Hippel-Lindau (VHL), μια πολυσυστηματική νόσο που χαρακτηρίζεται από το σχηματισμό αιμαγγειωμάτων στον αμφιβληστροειδή και το κεντρικό νευρικό σύστημα, όπως επίσης κύστεων και όγκων (καλοηθών και κακοηθών) σε διάφορα μέρη του σώματος (νεφρούς, πάγκρεας).

Το VHL είναι μια κληρονομική ασθένεια η οποία επηρεάζει 1 στις 36.000 γεννήσεις. Η αναλογία αυτή τείνει να αυξηθεί σταδιακά, καθώς η νόσος δεν είναι πια αδιάγνωστη. Μάλιστα, χάρη στην πρόοδο που έχει συντελεστεί στις επεμβατικές τεχνικές και θεραπείες, οι ασθενείς απολαμβάνουν μια καλύτερη ποιότητα ζωής.

Όπως τονίζουν οι ειδικοί, η έγκαιρη ταυτοποίηση των ασθενών και η σωστή παρακολούθηση τους είναι σημαντική τόσο για τους ασθενείς όσο και για τους συγγενείς τους. Συγκεκριμένα, απαιτείται η εγρήγορση και σωστή ενημέρωση του γιατρού (συνήθως παθολόγου), ο οποίος θα αξιολογήσει τα συμπτώματα και θα παραπέμψει για γονιδιακό έλεγχο του ασθενή, καθώς αυτός είναι θεμελιώδης για την γενετική διάγνωση του συνδρόμου. Ο ασθενής θα παραπεμφθεί για περαιτέρω παρακολούθηση σε μια σειρά από γιατρούς διαφόρων ειδικοτήτων (ουρολόγο, ενδοκρινολόγο, νευροχειρουργό, οφθαλμίατρο και όποιον άλλο κριθεί απαραίτητο με βάση την κλινική εικόνα του ασθενούς).

“Η άμεση συνεννόηση και άριστη συνεργασία όλων των εμπλεκομένων είναι απαραίτητη για την βέλτιστη αντιμετώπιση και υποστήριξη του ασθενούς” υπογραμμίζουν κορυφαίοι επιστήμονες στον τομέα.

Στην Ελλάδα, ωστόσο, δεν υπάρχει εξειδικευμένο κέντρο αντιμετώπισης αυτών των ασθενών, με αποτέλεσμα οι πάσχοντες και οι οικογένειές τους να ανεβαίνουν το δικό τους Γολγοθά.

“Οι προσπάθειες της οικογενειακής συμμαχίας VHL Ελλάδος, έχουν εστιάσει στην συγκέντρωση όλων των απαραίτητων ειδικοτήτων, αρχικά σε Αθήνα και Θεσσαλονίκη, με στόχο την αποτελεσματική παρακολούθηση και εξυπηρέτηση των ατόμων με VHL” αναφέρει η πρόεδρος της VHL οικογενειακής συμμαχίας Ελλάδος, Αθηνά Αλεξανδρίδου. “Η υποστήριξη της επιστημονικής κοινότητας μέχρι σήμερα είναι συγκινητική” προσθέτει.

Νεότερα δεδομένα για τη νόσο και την αντιμετώπισής της

Με στόχο τη δικτύωση και επαφή μεταξύ των εμπλεκομένων επιστημόνων υγείας, καθώς και την ολοκληρωμένη ενημέρωση των επιστημόνων και των ασθενών σε όλους τους τομείς της νόσου Von Hippel-Lindau, η Οικογενειακή συμμαχία κατά της Νόσου Von Hippel-Lindau (VHL) Ελλάδος με την αιγίδα του Ελληνικού Ιδρύματος Έρευνας του Καρκίνου (ΕΛΙΕΚ), διοργάνωσε την 1η Επιστημονική Συνάντηση για τη νόσο VHL. 

Μέσα από state of the art ομιλίες και παγκοσμίου κύρους ομιλητές, έγινε η προσπάθεια να ξεδιπλωθεί το κουβάρι της πολυσυστηματικής αυτής νόσου, με αποτέλεσμα την ουσιαστική βελτίωση της ζωής των ανθρώπων με VHL που διαμένουν στην Ελλάδα:

Αριστοτέλης Μπάμιας, Καθηγητής Ιατρικής, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών.

Ο καρκίνος των νεφρών συνδέεται συχνά με την μετάλλαξη του γονιδίου VHL. Αν και οι περισσότεροι καρκίνοι διαγιγνώσκονται σε πρώιμο στάδιο και μπορούν να θεραπευτούν με χειρουργική επέμβαση, κάποιοι ασθενείς θα εμφανίσουν μεταστατικό καρκίνο του νεφρού. Κατά την τελευταία δεκαετία σημειώθηκε έκρηξη νέων στοχευτικών παραγόντων, οι οποίοι έχουν βελτιώσει σημαντικά την πρόγνωση αυτής της ασθένειας. Οι κύριοι στόχοι της συστηματικής θεραπείας για τον μεταστατικό καρκίνο του νεφρού είναι: η αγγειογένεση μέσω της αναστολής VEGF / VEGFR, το βιολογικό μονοπάτι του mTOR και η αλληλεπίδραση με τα PD-1 / PD-L1, η οποία επηρεάζει την ανοσολογική απόκριση στον όγκο. Επτά νέοι παράγοντες έχουν λάβει έγκριση από το 2006: το sorafenib, το sunitinib, το temsirolimus, το everolimus, το axitinib, το nivolumab, το cabozantinib. Αυτοί είναι όλοι διαθέσιμοι στην Ευρώπη (συμπεριλαμβανομένης της Ελλάδας με εξαίρεση το cabozantinib, το οποίο αναμένεται να είναι διαθέσιμο στο άμεσο μέλλον). Η συνεχιζόμενη βελτίωση τόσο στη χειρουργική επέμβαση τόσο όσο και στη συστηματική θεραπεία υπόσχεται ακόμη και αποτελέσματα και βελτίωση της ποιότητας ζωής για ασθενείς με νεφρικό καρκίνο συμπεριλαμβανομένων εκείνων με σύνδρομο VHL

Γρηγόρης Καλτσάς, Επίκουρος Καθηγητής Ενδοκρινολογίας, Τμήμα Παθοφυσιολογίας, Εθνικό και Καποδιστριακό Πανεπιστήμιο Αθηνών.

Περίπου το 60% των ασθενών με VHL έχουν τουλάχιστον μία παγκρεατική αλλοίωση, οι οποίες συνήθως αφορούν καλοήθεις παγκρεατικές κύστες ή ορώδη κυσταδενώματα. Οι παγκρεατικοί νευροενδοκρινικοί όγκοι (pNETs), είναι πολλαπλοί και μη λειτουργικοί, παρουσιάζουν διάμεση ηλικία 34 ετών, ενώ διαγιγνώσκονται στο 9-17% των ασθενών με VHL. Το κακόηθες δυναμικό τους, το οποίο αφορά το 12,8% των περιπτώσεων, αν και λιγότερο από αυτό των σποραδικών pNETs, ​​βασίζεται στο μέγεθος  και στον ρυθμό ανάπτυξης. Ως θεραπεία προτείνεται η αφαίρεση του όγκου ή η παγκρεατεκτομή, κυρίως μερική, ενώ στην περίπτωση διαδεδομένης νόσου χρησιμοποιούνται διάφορες θεραπευτικές επιλογές, οι οποίες βασίζονται στη σταδιοποίηση και ταξινόμηση των όγκων και περιλαμβάνουν ανάλογα σωματοστατίνης, μοριακές στοχευμένες θεραπείες και θεραπείες ραδιενεργών ισότοπων, καθώς και χημειοθεραπεία.

Όθων Ηλιόπουλος, Eπιστημονικός Yπεύθυνος της Eκδήλωσης Kαθηγητής Ιατρικής στο Harvard Medical School και το Massachusetts General Hospital Cancer Center της Βοστώνης

Επιστημονικος υπεύθυνος για την συγκέντρωση ηταν ο καθηγητής Ιατρικής Όθων Ηλιόπουλος. Ο κ. Ηλιόπουλος παρουσίασε την ερευνητική δουλειά του εργαστηρίου του στην λειτουργία του ογκοκατασταλτικού γονιδίου VHL. Η ομάδα του Όθωνα Ηλιόπουλου έχει αναλύσει τις βιοχημικές και μεταβολικές διαταραχές που επιφέρει στα κύτταρα η απώλεια της λειτουργίας του γονιδίου VHL και έχει ανακαλύψει στρατηγικές για αποτελεσματική θεραπεία των όγκων που οφείλονται στην  απώλεια του γονιδίου. Συγκεκριμένα, έχουν ανακαλύψει φάρμακα που στοχεύουν ειδικά τα καρκινικά κύτταρα που δεν εκφράζουν το VHL γονίδιο και έχουν επιβεβαιώσει την αποτελεσματικότητα τους σε προκλινικές μελέτες σε ποντίκια. Στη τρέχουσα φάση τα φάρμακα αυτά και οι νεές στρατηγικές για τη θεραπεία των όγκων που εμφανίζουν οι VHL άρρωστοι βρίσκονται σε αρχικά στάδια κλινικών μελετών με πολύ ενθαρυντικά αποτελέσματα. Ο  Όθων Ηλιόπουλος τόνισε οτι η θεραπευτική δυνατότητα αυτών των φαρμάκων δεν περιορίζεται μόνο στους VHL όγκους αλλά μπορεί να ελεγχθεί και σε μεγάλο φάσμα καρκίνων που εμφανίζουν μεταβολικές διαταραχές παρεμφερείς με τους όγκους που εμφανίζουν οι άρρωστοι με VHL.

Martin Walz, Καθηγητής Χειρουργικής, Νοσοκομείο Essen Mitte, Essen, Γερμανία

Σήμερα, η μικροεπεμβατική χειρουργική επέμβαση για τη διαχείριση των όγκων των επινεφριδίων έχει γίνει η ενδεδειγμένη θεραπεία για την πλειονότητα των περιπτώσεων, γεγονός που έχει ιδιαίτερη σημασία για τους απειλητικούς για τη ζωή όγκους, που παράγουν ορμονοκατασταλτικές ουσίες, και ονομάζονται φαιοχρωμοκυττώματα. Οι όγκοι αυτοί εμφανίζονται αρκετά συχνά στους ασθενείς με VHL.  Η μικροεπεμβατική χειρουργική επέμβαση για τους όγκους αυτούς εκτελείται είτε από το πρόσθιο μέρος της κοιλιάς  και ονομάζεται λαπαροσκοπική ή από το οπίσθιο μέρος και ονομάζεται οπισθοπεριτονοσκοπική, με την τελευταία να συνδυάζει τα πλεονεκτήματα της μικροεπεμβατικής χειρουργικής, αλλά και την άμεση πρόσβαση στα επινεφρίδια. Καθώς η όλη διαδικασία είναι εξωπεριτοναϊκή, οι ασθενείς ανακάμπτουν ταχύτερα, ενώ η διαδικασία είναι εξαιρετικά ασφαλής και γρήγορη. Η εμπειρία μας ξεπερνά τις 2100 ελάχιστα επεμβατικές επεμβάσεις στις ασθένειες των επινεφριδίων, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 500 επεμβάσεων για φαιοχρωμοκυττώματα. Τονίζουμε την προτίμησή μας στην μερική εκτομή των επινεφριδίων επιτρέποντας έτσι τη διατήρηση της λειτουργίας τους, ως ιδιαίτερα σημαντική στους ασθενείς με von-Hippel-Lindau.

Φλωρεντία Φωστήρα, PhD Κλινική Εργαστηριακή Γενετίστρια, Εθνικό Κέντρο Ερευνών και Φυσικών Επιστημών ”Δημόκριτος”

Ο γονιδιακός έλεγχος, ο οποίος είναι απαραίτητος για την ταυτοποίηση του γενετικού συνδρόμου VHL, πραγματοποιείται και στην Ελλάδα στο ΕΚΕΦΕ ᾽Δημόκριτος᾽ χρησιμοποιώντας τεχνολογίες αιχμής για την αλληλούχιση του DNA. Παρόλο που το κόστος του γονιδιακού ελέγχου δεν καλύπτεται από τα ασφαλιστικά ταμεία, αυτό έχει προσαρμοστεί ώστε να είναι προσιτό από τους εξεταζόμενους, αφουγκραζόμενοι την ανάγκη αυτή. Ταυτόχρονα, μέσω του στοχευμένου ελέγχου μπορούν να επωφεληθούν και οι συγγενείς των ατόμων με VHL, με τα άτομα που φέρουν την μετάλλαξη στο γονίδιο VHL να ακολουθούν συγκεκριμένα πρωτόκολλα παρακολούθησης. Τέλος, δίνονται και οι επιλογές προεμφυτευτικής και προγεννητικής διάγνωσης στα άτομα με VHL με στόχο την γέννηση παιδιών που δεν θα έχουν το μεταλλαγμένο γονίδιο VHL.

Gennady Bratlavsky,  Καθηγητής Ουρολογίας, Πανεπιστήμιο SUNY Upstate Νέα Υόρκη

Ο καρκίνος του νεφρού παραμένει μια από τις κύριες αιτίες νοσηρότητας και της θνησιμότητας μεταξύ των ασθενών με VHL. Ανάλογα τους ασθενείς με συγκεκριμένο τύπο μετάλλαξης με VHL, θα αναπτυχθούν νεφρικές νεοπλασίες οι οποίες μπορεί να ποικίλουν από απλές κύστες έως καρκίνους. Ο έγκαιρος έλεγχος και η παρέμβαση σε αυτούς τους ασθενείς είναι υψίστης σημασίας

Οι όγκοι του νεφρών των ασθενών με VHL είναι πολυεστιακοί, μπορεί να εμφανισθούν σε διάφορα σημεία, και σε διαφορετικούς χρόνους. Στους ασθενείς με VHL κάθε νεφρός μπορεί να έχει εως και 600 όγκους. Ωστόσο η επέμβαση σε αυτούς πρέπει να περιμένει μέχρι ο μεγαλύτερος συμπαγής  όγκος να φτάσει σε ένα σημείο που μπορεί να γίνει μεταστατικός ή να εξαπλωθεί.

Σύμφωνα με τις μελέτες στο εθνικό ίδρυμα του καρκίνου στην Αμερική δεν υπάρχει ασθενής που να έχει κάνει μετάσταση πριν ο μεγαλύτερος όγκος ξεπεράσει τα 3cm. Γιαυτό τον λόγο ο << κανόνας των 3cm>> είναι πρωταρχικής σημασίας για τη διαχείριση αυτών των ασθενών με νεφρικά νεοπλάσματα. Η ακτινολογική παρακολούθηση προσαρμόζεται σύμφωνα με τον ρυθμό ανάπτυξης του όγκου και μόνο όταν ο μεγαλύτερος συμπαγής όγκος φτάσει το μέγεθος των 3 cm  πρέπει να γίνεται παρέμβαση.

Η πιο συνήθης παρέμβαση είναι η χειρουργική αφαίρεση κατά τη διάρκεια της οποίας μπορούν να αφαιρεθουν όλοι οι ορατοί συμπαγείς όγκοι και εκείνοι που εκτιμήθηκαν διεγχειριτικά.

Παρά τις απαιτητικές χειρουργικές επεμβάσεις με πιθανότητες για πολλές επιπλοκές, η βιβλιογραφία υποστηρίζει το ρόλο των επαναλαμβανόμενων χειρουργικών επεμβάσεων για υποτροπές. Στην ουσία η επανάληψη των εγχειρήσεων στο ιδιο όργανο μπορούν να συμβεί  εως 4 φορές για την αφαίρεση εως και 70 όγκων την φορά. Τα μεγάλης διάρκειας αποτελέσματα της μερικής νεφρεκτομής είτε αρχικής είτε επαναλαμβανόμενης είναι εξαιρετικά για την πλειοψηφία των ασθενών κρατώντας τους μακριά από την αιμοκάθαρση  διατηρώντας την νεφρική λειτουργία τουλάχιστον στο 80%  της αρχικής.

Επίσης όταν κρατάμε τον κανόνα των 3εκ. εκτός των παραπάνω, μεσω του ablation έχουμε άλλη μια ευκαιρία να διαχειριστούμε τους καρκινικούς όγκους του νεφρού αλλά στους ασθενείς με vhl δεν χρησιμοποιείται συχνά διότι μερικοί όγκοι αφενός βρίσκονται σε περιοχές που δεν μπορεί να γίνει και αφετέρου  το να γίνει εγχείρηση μετά από ablation, ενώ μπορεί να χρειαστεί, ενέχει προκλήσεις και επιπλοκές.

Επίσης οι ασθενείς που αναπτύσουν φαιοχρωμοκυττώματα στα επινεφρίδια πρέπει να αντιμετωπισθούν με μεγάλη προσοχή και να ακολουθηθούν προσεχτικά οι σχετικές οδηγίες.

Sven Gläsker,  Καθηγητής Νευροχειρουργικής Πανεπιστημίου Ziekenhuis των Βρυξελλών, , Βέλγιο

Τα αιμαγγειοβλαστώματα είναι ένας σπάνιος καλοήθης όγκος του κεντρικού νευρικού συστήματος, ο οποίος μπορεί να εμφανιστεί τόσο σποραδικά, όσο και στο πλαίσιο της γενετικής ασθένειας VHL, ενώ η συμπεριφορά ανάπτυξης των όγκων αυτών είναι δύσκολο να προβλεφθεί. Ως θεραπεία ορίζεται η χειρουργική αφαίρεση των συμπτωματικών ή προοδευτικών βλαβών, ενώ η ακτινοθεραπεία και η χημειοθεραπεία μπορεί να αποτελέσουν εναλλακτικές μεθόδους για ασθενείς με μη χειρουργήσιμες περιπτώσεις. Οι ασθενείς με VHL χρειάζονται τακτική παρακολούθηση με μαγνητική τομογραφία.

Βασίλειος Βουγιούκας, Επίκουρος Καθηγητής Νευροχειρουργικής Πανεπιστημίου Gottingen Γερμανίας και Διευθυντής Νευροχειρουργικής Νοσοκομείου Μετροπόλιταν, Αθήνα

Παρουσιάστηκε η μέχρι τώρα εμπειρία με την χειρουργική αντιμετώπιση αιμαγγειοβλαστωμάτων σε ασθενείς με VHL στην Ελλάδα, καθώς και στα διαδικαστικά προβλήματα που υπάρχουν λόγω της κρίσης στην χώρα μας. Παρόλα αυτά η χειρουργική διαχείριση των ασθενών με VHL είναι αντίστοιχη με εκείνη των ασθενών στα κέντρα του εξωτερικού, κυρίως λόγω της εξειδικευμένης γνώσης, αλλά και της άμεσης συνεργασίας με την πανεπιστημιακή κλινική των Βρυξελλών.

Beatriz Gonzalez Rodriguez, Οφθαμολογικό Τμήμα, Γενικό Νοσοκομείο Τολέδο, Ισπανία

Τα αιμαγγειοβλαστώματα του αμφιβληστροειδούς είναι ένα από τα πιο κοινά και πρώιμα σημάδια της νόσου VHL και δύναται να προκαλέσουν απώλεια όρασης. Δυστυχώς, μέχρι σήμερα, δεν υπάρχει τυποποιημένη θεραπεία για τους όγκους αυτούς. Η προπρανολόλη, ένας  β-αναστολέας που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του παιδικού αιμαγγειώματος, της υπέρτασης αλλά και άλλων καρδιακών και νευρολογικών παθήσεων, θα μπορούσε να αποτελέσει αποτελεσματική θεραπεία για τον έλεγχο της ανάπτυξης του αιμαγγειοβλαστώματος, δεδομένου ότι έχει αντιαγγειογενετική δράση, σύμφωνα με τα πρώιμα δεδομένα που έχουμε και προτείνεται κυρίως για τους όγκους που δεν μπορούν να χειρουργηθούν. Στην κλινική μας μελέτη, η οποία είναι σε εξέλιξη, Ισπανοί ασθενείς έλαβαν προπρανολόλη για ένα χρόνο και παρατηρήθηκε βελτίωση των συμπτωμάτων, αλλά και σταθεροποίηση όσο αφορά το μέγεθος και τον αριθμό των όγκων, τα αποτελέσματα έως τώρα είναι τουλάχιστον ενθαρρυντικά.