Νεότερα για την αντιμετώπιση των non-Hodgkin λεμφωμάτων

Νεότερες εξελίξεις σημειώνονται για τους ασθενείς με non-Hodgkin λεμφώματα. Οι κυτταρικές θεραπείες που δρουν μέσω του ανοσοποιητικού έχουν εδραιωθεί ήδη για τους ασθενείς με υποτροπιάζουσα νόσο.

Στην πρώτη γραμμή θεραπείας επιλέγονται στοχευμένοι συνδυασμοί φαρμάκων με βάση τη μοριακή υπογραφή των λεμφωμάτων, αυξάνοντας σημαντικά την επιβίωση των ασθενών αυτών. Οι ιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής (Νοσοκομείο Αλεξάνδρα) της Ιατρικής Σχολής του ΕΚΠΑ Δρ. Δέσποινα Φωτίου (Αιματολόγος) και Θάνος Δημόπουλος (τ. Πρύτανης ΕΚΠΑ, Καθηγητής Θεραπευτικής – Ογκολογίας – Αιματολογίας, Διευθυντής Θεραπευτικής Κλινικής) παρουσιάζουν περιληπτικά τα νεότερα δεδομένα για την θεραπεία των  non-Hodgkin λεμφωμάτων όπως αυτά παρουσιάστηκαν στο πρόσφατο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Αιματολογικής Εταιρείας.

Το σχήμα R-CHOP

Πρόκειται για ένα σύζευγμα αντισώματος-φαρμάκου που στοχεύει το CD79b αντιγόνο των λεμφοκυττάρων. Σε ασθενείς με νέα διάγνωση ενδιάμεσου και υψηλού κινδύνου DLBCL πλέον επιλέγεται το σχήμα POLA-R-CHP (Polatuzumab, Rituximab, cyclophosphamide, prednisone, doxorubicin) με βάση τα δεδομένα της τυχαιοποιημένης μελέτης φάσης ΙΙΙ POLARIX. H μελέτη ανέδειξε σημαντικό όφελος στην επιβίωση ελεύθερης νόσου (PFS) έναντι του R-CHOP στους ασθενείς με συγκεκριμένα χαρακτηριστικά υψηλού κινδύνου όπως υψηλό σκορ IPI, νόσο σταδίου ΙΙΙ και IV και κύτταρο λεμφώματος προερχόμενο από ενεργοποιημένα Β-κύτταρα (ABC). Στους ασθενείς όπου το κύτταρο του λεμφώματος προέρχεται από το βλαστικό κέντρο (GCB) οι οποίοι θεωρούνται λιγότερο υψηλού κινδύνου, το όφελος δεν είναι τόσο ξεκάθαρο.

Συνδυασμός  του R-CHOP με τους αναστολείς του BTK

Τέτοιοι αναστολείς είναι το ibrutinib και το acalabrutinib, οι οποίοι χορηγούνται από του στόματος. Η μελέτη PHOENIX, μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης ΙΙΙ, αξιολόγησε τον συνδυασμό R-CHOP με ibrutinib, με στόχο τη βελτίωση της αποτελεσματικότητας και της επιβίωσης ελεύθερης νόσου σε ασθενείς με νέα διάγνωση DLBCL με κύτταρο λεμφώματος που δεν προέρχεται από το βλαστικό κέντρο. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα δεν ανέδειξαν όφελος συνολικά. Μια υποομάδα ασθενών που έχει τις μεταθέσεις c-myc και bcl-2 φαίνεται να ωφελείται από τον συνδυασμό. Αντίστοιχα, η μελέτη ESCALADE αξιολογεί τον συνδυασμό R-CHOP με acalabrutinib σε ασθενείς ≤ 65 ετών με νέα διάγνωση DLBCL με κύτταρο μη προερχόμενο από το βλαστικό κέντρο (non-GCB) και τα αποτελέσματα αναμένονται. Οι δύο αυτοί αναστολείς του BTK, έχουν ήδη ένδειξη σε ένα άλλο NHL, το λέμφωμα από κύτταρα του μανδύα σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική νόσο. Φαίνεται πλέον ότι έρχονται να βρουν τη θέση τους και στην πρώτη γραμμή θεραπείας, σε συνδυασμό με το σχήμα Rituximab-Bendamustine (BR), το κλασσικό σχήμα χημειο-ανοσοθεραπείας που επιλέγεται σε ασθενείς με νέα διάγνωση λεμφώματος από κύτταρα μανδύα. Συγκεκριμένα, μια μελέτη φάσης Ιb αξιολογεί τον συνδυασμό BR με acalabrutinib με ενθαρρυντικά αποτελέσματα όσον αφορά την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα. Επίσης, το pirtobrutinib, ένας BTK αναστολέας νέας γενιάς, έλαβε πρόσφατα έγκριση για χορήγηση σε ασθενείς με υποτροπιάζον/ανθεκτικό λέμφωμα από κύτταρα μανδύα που έχουν λάβει τουλάχιστον δύο γραμμές θεραπείας, συμπεριλαμβανομένου ενός BTK αναστολέα. Η έγκριση βασίστηκε στα εντυπωσιακά αποτελέσματα της μελέτης BRUIN.

R-CHOP με lenalidomide (R)

Η δυσμενέστερη έκβαση των ασθενών με DLBCL με ενεργοποιημένο Β-κύτταρο (ABC) φαίνεται ότι σε ένα βαθμό μπορεί να βελτιωθεί με έναν άλλο συνδυασμό, αυτόν του R-CHOP με lenalidomide (R), έναν ανοσοτροποιητικό παράγοντα που χορηγείται από του στόματος, στην πρώτη γραμμή θεραπείας. Το R2CHOP φαίνεται να είναι ένας καλά ανεκτός συνδυασμός με διαχειρίσιμες παρενέργειες που βελτιώνει την επιβίωση χωρίς εξέλιξη νόσου έναντι του R-CHOP.

Πολύ πρόσφατα δημοσιεύθηκαν δεδομένα και από τη μελέτη ViPOR η οποία αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια ενός συνδυασμού με τέσσερις διαφορετικές κατηγορίες φαρμάκων, χωρίς χημειοθεραπεία, σε ασθενείς με ανθεκτικό/υποτροπιάζον DLBCL. Ο συνδυασμός περιλαμβάνει τρία φάρμακα από του στόματος: lenalidomide, ibrutinib και venetoclax (έναν αναστολέα της bcl-2 πρωτεΐνης) μαζί με το μονοκλωνικό αντίσωμα έναντι του CD20, obinutuzumab, και κορτιζόνη. Παρατηρήθηκαν συνολικές ανταποκρίσεις 70% και πλήρεις υφέσεις στο 50% των ασθενών με διαχειρίσιμο προφίλ ασφαλείας.

Υποτροπιάζον/ανθεκτικό λέμφωμα

Η μεγάλη πρόοδος που έχει παρατηρηθεί τα τελευταία έτη στη θεραπευτική αντιμετώπιση των ασθενών με υποτροπιάζον/ανθεκτικό λέμφωμα υψηλής κακοηθείας από Β-κύτταρα, οφείλεται κατά κύριο λόγο στην εισαγωγή των νεότερων ανοσοθεραπειών όπως τα Τ-λεμφοκύτταρα που φέρουν χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα (chimeric antigen receptor – CAR) και τα αμφι-ειδικά αντισώματα (bispecific).

Υπενθυμίζεται ότι τρία διαφορετικά CAR T-cells έχουν λάβει έγκριση από το 2018 και μετά για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον και ανθεκτικό λέμφωμα υψηλής κακοήθειας από Β-κύτταρα (DLBCL, λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα, πρωτοπαθές λέμφωμα του μεσοθωρακίου): το Lisocabtagene Maraleucel (liso-cel, Breyanzi), το Axicabtagene Ciloleucel (axi-cel, Yescarta) και το Tisagenlecleucel (Kymriah).

Τα αμφι-ειδικά αντισώματα

Φαίνεται να έχουν βρει τη θέση τους σε ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL ή λέμφωμα από μεγάλα Β-κύτταρα. Τα αντισώματα αυτά ονομάζονται αμφι-ειδικά, καθώς προσδένονται αφενός με τα Τ-λεμφοκύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και αφετέρου με τα κύτταρα του λεμφώματος. Το προφίλ τοξικότητας είναι παρόμοιο με αυτό των CAR-T cells και απαιτείται νοσηλεία σε νοσοκομείο για τις πρώτες χορηγήσεις του φαρμάκου, το οποίο χορηγείται υποδορίως. Το glofitamab (Columvi), το οποίο στοχεύει το CD3 στα Τ-λεμφοκύτταρα και το CD20 στα Β-λεμφοκύτταρα, έχει λάβει έγκριση για χορήγηση στην 3η γραμμή από το 2021, βάσει των αποτελεσμάτων μιας μελέτης φάσης Ι/ΙΙ όπου παρατηρήθηκαν συνολικές ανταποκρίσεις στο 56% και πλήρεις υφέσεις στο 43% των ασθενών. Το epcoritamab (Tepkinly) (επίσης CD3/CD20) ενδείκνυται επίσης για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό διάχυτο λέμφωμα από μεγάλα Β κύτταρα (DLBCL) μετά από δύο ή περισσότερες γραμμές συστηματικής θεραπείας. Τον Ιούνιο του 2024 έλαβε έγκριση και για τη θεραπεία ασθενών με υποτροπιάζον/ανθεκτικό λεμφοζιδιακό NHL, μετά από δύο τουλάχιστον γραμμές θεραπείας.