Bristol: Θετικά δεδομένα από τη μελέτη φάσης 3 με το nivolumab

Με βάση μια προγραμματισμένη ενδιάμεση ανάλυση του σύνθετου πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου, το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) ήταν 32% (95% CI = 24, 41) στο σκέλος nivolumab (n = 120) και 11% (95% CI = 4, 23) στο σκέλος αναφοράς ICC (n = 47) σε ασθενείς με τουλάχιστον έξι μήνες παρακολούθησης. Η πλειονότητα (95%) των αποκρίσεων ήταν σε εξέλιξη στο σκέλος nivolumab, ενώ δεν επιτεύχθηκε η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης. Το ORR βασίστηκε σε κριτήρια RECIST σύμφωνα με την αξιολόγηση που πραγματοποιήθηκε από ανεξάρτητη επιτροπή ελέγχου (IRRC). Τα δεδομένα αυτά επισημάνθηκαν στη συνέντευξη τύπου στo πλαίσιο του συνεδρίου της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας στη Μαδρίτη καθώς και σε σχετικό συμπόσιο που διοργανώθηκε.
«Τα δεδομένα αυτά είναι σημαντικά, καθώς σηματοδοτούν την πρώτη παρουσίαση των αποτελεσμάτων από μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 για την κατηγορία των αναστολέων του σημείου ελέγχου PD-1,του ανοσοποιητικού συστήματος», δήλωσε ο Jeffrey S. Weber, MD, Ph.D., διευθυντής του Donald A. Adam Comprehensive Melanoma Research Center στο Moffitt Cancer Center. «Επιπλέον, τόσο το ποσοστό ανταπόκρισης όσο και η διάρκεια ανταπόκρισης σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με nivolumab συνάδουν με τα ευρήματα από την αρχική μελέτη φάσης 1 σε ασθενείς που είχαν λάβει προηγούμενη θεραπεία για το προχωρημένο μελάνωμα (Μελέτη -003).»
Υπήρξαν αναφορές ως προς την ασφάλεια όλων των ασθενών που έλαβαν θεραπεία στο σκέλος nivolumab (n=268) και στο σκέλος ICC (n=102). Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) των σχετιζόμενων με τη θεραπεία με nivolumab ήταν βαθμού 1/2 και αντιμετωπίστηκαν με τη χρήση συνιστώμενων αλγορίθμων θεραπείας. Οι σχετιζόμενες με το φάρμακο ΑΕ βαθμού 3/4 ήταν λιγότερο συχνές για το σκέλος nivolumab (9% έναντι του 31% των ασθενών που υποβλήθηκαν σε χημειοθεραπεία). Σχετιζόμενες με το φάρμακο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3/4 αναφέρθηκαν στο 5% και το 9% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με nivolumab και ICC, αντίστοιχα. Δεν αναφέρθηκε πνευμονίτιδα βαθμού 3/4 (φλεγμονώδης νόσος των πνευμόνων), με το nivolumab. Διακοπή της θεραπείας λόγω των σχετιζόμενων με το φάρμακο ανεπιθύμητων ενεργειών οποιουδήποτε βαθμού σημειώθηκε στο 2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με nivolumab και στο 8% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε ICC. Δεν αναφέρθηκαν περιστατικά θανάτου που να σχετίζονται με την τοξικότητα του φαρμάκου της μελέτης.
«Το δεύτερο αυτό σύνολο των θετικών δεδομένων από τη μελέτη φάσης 3 για το nivolumab σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα υποστηρίζει μια βαθύτερη κατανόηση των δυνατοτήτων της ανοσο-ογκολογίας σε αυτή τη νόσο» δήλωσε ο Michael Giordano, Αντιπρόεδρος, Επικεφαλής του τμήματος Ανάπτυξης στην Ογκολογία. «Τα αποτελέσματα αυτά επιβεβαιώνουν την πεποίθησή μας στο δυναμικό της ανοσο-ογκολογίας, και το ευρύ πρόγραμμα ανάπτυξης που έχουμε, εξακολουθεί να αξιολογεί το nivolumab στο προχωρημένο μελάνωμα σε γραμμές θεραπείας, τόσο ως μονοθεραπεία όσο και ως μέρος ενός συνδυαστικού θεραπευτικού σχήματος.»
Τον Ιούνιο, η Bristol-Myers Squibb ανακοίνωσε ότι μια τυχαιοποιημένη, τυφλή συγκριτική μελέτη φάσης 3 για την αξιολόγηση του nivolumab έναντι ντακαρβαζίνης σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία για “wild type” BRAF προχωρημένο μελάνωμα (CheckMate -066) διεκόπη νωρίς, επειδή η ανάλυση που πραγματοποιήθηκε από την ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων κατέδειξε στοιχεία ανωτερότητας ως προς τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς που λάμβαναν nivolumab σε σύγκριση με το σκέλος ελέγχου. Η εταιρεία συνεργάζεται με ερευνητές σχετικά με τη μελλοντική παρουσίαση και δημοσίευση των αποτελεσμάτων από την CheckMate -066.

Σχετικά με την Checkmate 037
Η Checkmate -037 είναι μια τυχαιοποιημένη, ανοικτή μελέτη φάσης 3 (n=370) σχεδιασμένη για την εκτίμηση του ποσοστού αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη σύγκριση της συνολικής επιβίωσης (OS) των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με nivolumab έναντι εκείνων στους οποίους χορηγείται ICC. Οι ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη με τυχαία κατανομή σε αναλογία 2:1 για να λάβουν nivolumab 3 mg/kg με ενδοφλέβια έγχυση κάθε δύο εβδομάδες (n = 268) ή ICC (ντακαρμπαζίνη 1000 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες ή καρβοπλατίνη 900 mg σε συνδυασμό με πακλιταξέλη 175 mg/m2 κάθε τρεις εβδομάδες, n = 102), έως την εξέλιξη της νόσου ή σε περίπτωση μη αποδεκτής τοξικότητας. Οι ασθενείς ταξινομήθηκαν ανάλογα με την έκφραση του συνδέτη του PD-1, την κατάσταση BRAF (μεταλλαγμένου ή μη (wildtype)) και την καλύτερη ανταπόκριση σε προηγούμενη θεραπεία με το ipilimumab. Τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία της μελέτης είναι το ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και η συνολική επιβίωση (OS). Η ανταπόκριση, σύμφωνα με τις μετρήσεις με πρότυπα κριτήρια RECIST 1.1 από την ανεξάρτητη ραδιολογική επιτροπή ελέγχου (IRRC), αξιολογήθηκε εννέα εβδομάδες μετά την τυχαιοποίηση, κάθε έξι εβδομάδες για τους πρώτους 12 μήνες και, στη συνέχεια, κάθε 12 εβδομάδες. Δεν είχε πραγματοποιηθεί ενδιάμεση ανάλυση της OS κατά την περίοδο της ανάλυσης ORR.

Σχετικά με το nivolumab
Τα καρκινικά κύτταρα ενδέχεται να εκμεταλλεύονται τα «ρυθμιστικά» μονοπάτια, όπως τα μονοπάτια σημείου ελέγχου για να μην ανιχνεύονται από το ανοσοποιητικό σύστημα και με αυτόν τον τρόπο προστατεύουν τον όγκο από την ανοσολογική επίθεση. Το nivolumab είναι ένας υπό ανάπτυξη πλήρως ανθρώπινος αναστολέας του σημείου ελέγχου PD-1 του ανοσοποιητικού συστήματος που συνδέεται στον υποδοχέα σημείου ελέγχου PD-1 (προγραμματισμένος θάνατος-1), ο οποίος εκφράζεται στα ενεργοποιημένα Τ-κύτταρα.
Η Bristol-Myers Squibb διεξάγει ένα ευρύ, παγκόσμιο πρόγραμμα ανάπτυξης για τη μελέτη του nivolumab σε διάφορους τύπους καρκίνου που αποτελείται από περισσότερες από 35 μελέτες – ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες – στο οποίο έχουν ενταχθεί περισσότεροι από 7.000 ασθενείς σε όλο τον κόσμο. Μεταξύ αυτών συγκαταλέγονται κάποιες μελέτες που πιθανόν να οδηγήσουν σε νέες ενδείξεις, όπως για το μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC), το μελάνωμα, το νεφροκυτταρικό καρκίνωμα (RCC), τον καρκίνο κεφαλής και τραχήλου, το γλοιοβλάστωμα και το μη Hodgkin λέμφωμα.
Το 2013, ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) κατέταξε το nivolumab στην κατηγορία των θεραπειών που θα αξιολογηθούν με ταχεία διαδικασία (fast track) με ένδειξη για την αντιμετώπιση του NSCLC, του μελανώματος και του RCC. Τον Απρίλιο 2014, η εταιρεία ξεκίνησε τη σταδιακή υποβολή στον FDA για το nivolumab, για τη θεραπεία του εκ πλακωδών κυττάρων NSCLC ως θεραπεία τρίτης γραμμής και αναμένει να ολοκληρώσει την υποβολή έως το τέλος του έτους. Το Μάιο 2014, ο FDA αναγνώρισε το nivolumab ως πρωτοποριακή θεραπεία (Breakthrough Therapy) με ένδειξη για τη θεραπεία ασθενών με λέμφωμα Hodgkin μετά από αποτυχία μεταμόσχευσης αυτόλογων βλαστικών κυττάρων και χορήγηση brentuximab. Στις 4 Ιουλίου, η Ono Pharmaceutical Co ανακοίνωσε ότι το nivolumab έλαβε έγκριση παρασκευής και κυκλοφορίας στην Ιαπωνία για τη θεραπεία των ασθενών με μη χειρουργήσιμο μελάνωμα, καθιστώντας το nivolumab τον πρώτο αναστολέα του σημείου ελέγχου του ανοσοποιητικού PD-1 που λαμβάνει έγκριση από ρυθμιστική αρχή παγκοσμίως. Στις 26 Σεπτεμβρίου, η Bristol-Myers Squibb ανακοίνωσε ότι ο FDA αποδέχτηκε να εξετάσει με διαδικασία προτεραιότητας την αίτηση Άδειας Κυκλοφορίας Βιολογικών Σκευασμάτων για το nivolumab, για την αντιμετώπιση του προχωρημένου μελανώματος σε ασθενείς που έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία ενώ η 30η Μαρτίου 2015 έχει οριστεί ως η ημερομηνία στόχος για την Prescription Drug User Fee Act (PDUFA). Ο FDA επίσης αναγνώρισε το nivolumab ως πρωτοποριακή θεραπεία (Breakthrough Therapy) και για την ένδειξη αυτή. Στην Ευρώπη, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) έχει επικυρώσει για αξιολόγηση την Αίτηση Άδειας Κυκλοφορίας του nivolumab για την αντιμετώπιση του προχωρημένου μελανώματος. Η αίτηση επίσης βρίσκεται υπό διαδικασία ταχείας αξιολόγησης από την Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων.

Σχετικά με το προχωρημένο μελάνωμα
Το μελάνωμα είναι μια μορφή καρκίνου του δέρματος που χαρακτηρίζεται από την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη των κυττάρων παραγωγής χρωστικής ουσίας (μελανοκύτταρα) που βρίσκονται στο δέρμα. Το μεταστατικό μελάνωμα είναι η πιο θανατηφόρα μορφή της νόσου και εμφανίζεται όταν ο καρκίνος μεταδίδεται πέρα από την επιφάνεια του δέρματος σε άλλα όργανα, όπως στους λεμφαδένες, τους πνεύμονες, τον εγκέφαλο ή άλλες περιοχές του σώματος. Η συχνότητα εμφάνισης του μελανώματος αυξάνεται συνεχώς τα τελευταία 30 χρόνια. Το 2012, εκτιμάται ότι διαγνώστηκαν περίπου 232.130 περιπτώσεις μελανώματος παγκοσμίως. Το μελάνωμα είναι κυρίως θεραπεύσιμο, όταν αντιμετωπιστεί στα πρώτα στάδια. Ωστόσο, στα τελευταία στάδια, το μέσο ποσοστό επιβίωσης είναι, βάσει στοιχείων, μόλις έξι μήνες, με ποσοστό θνησιμότητας ενός έτους 75%, καθιστώντας το μία από τις πιο επιθετικές μορφές καρκίνου.

Η ανοσο – ογκολογία στη Bristol-Myers Squibb
Η χειρουργική επέμβαση, η ακτινοβολία, οι κυτταροτοξικές ή οι στοχευμένες θεραπείες έχουν αποτελέσει τους θεραπευτικούς πυλώνες για τη θεραπεία του καρκίνου κατά τη διάρκεια των τελευταίων δεκαετιών, ωστόσο η μακροπρόθεσμη επιβίωση και η καλή ποιότητα ζωής παραμένουν μη επιτεύξιμοι στόχοι για πολλούς ασθενείς με προχωρημένη νόσο.
Για την αντιμετώπιση αυτής της ανεκπλήρωτης ιατρικής ανάγκης, η Bristol-Myers Squibb πρωτοπορεί στον καινοτόμο τομέα της ανοσο-ογκολογίας, η οποία περιλαμβάνει παράγοντες, των οποίων ο πρωταρχικός μηχανισμός είναι η άμεση συνεργασία με το ανοσοποιητικό σύστημα του οργανισμού για την καταπολέμηση του καρκίνου. Η εταιρεία διερευνά μια σειρά μορίων και ανοσοθεραπευτικών προσεγγίσεων για ασθενείς με διάφορους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της διερεύνησης των δυνατοτήτων συνδυασμού ανοσοογκολογικών παραγόντων που στοχεύουν διαφορετικά και συμπληρωματικά μονοπάτια στη θεραπεία του καρκίνου.
Η Bristol-Myers Squibb έχει δεσμευθεί να προωθήσει την επιστήμη της ανοσοογκολογίας, με στόχο την αλλαγή των προσδοκιών σχετικά με την επιβίωση και τον τρόπο με τον οποίο οι ασθενείς ζουν με τον καρκίνο.

Σχετικά με τη Bristol-Myers Squibb και τη συνεργασία με την Ono Pharmaceutical
Το 2011, μέσω της συμφωνίας συνεργασίας με την Ono Pharmaceutical, η Bristol-Myers Squibb επέκτεινε τα δικαιώματα της για την ανάπτυξη και κυκλοφορία του nivolumab σε παγκόσμιο επίπεδο, εκτός από την Ιαπωνία, τη Νότια Κορέα και την Ταϊβάν, όπου τη δεδομένη χρονική στιγμή η Ono διατηρεί όλα τα δικαιώματα σχετικά με το προϊόν. Στις 23 Ιουλίου 2014, η Bristol-Myers Squibb και η Ono Pharmaceutical επέκτειναν περαιτέρω τη συμφωνία στρατηγικής συνεργασίας των εταιρειών για την από κοινού ανάπτυξη και κυκλοφορία πολλαπλών ανοσοθεραπειών – ως μονοθεραπείες και συνδυαστικά θεραπευτικά σχήματα – για ασθενείς με καρκίνο στην Ιαπωνία, τη Νότια Κορέα και την Ταϊβάν.