Διαβήτης τύπου 1 και άλλες αυτοάνοσες παθήσεις

του Βασίλειου Ι. Πεππέ

MD, MSc, MBA ειδικού παθολόγου, μέλους της Ελληνικής Διαβητολογικής Εταιρείας

Ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου 1 προκαλείται από αυτοάνοση καταστροφή των β-κυττάρων των νησιδίων του Langerhans, με συνέπεια την πλήρη έλλειψη ινσουλίνης. Έτσι, η επιβίωση των ασθενών που πάσχουν από αυτόν εξαρτάται απόλυτα από τη θεραπευτική χορήγηση της ινσουλίνης εφ’ όρου ζωής.

Συχνά, συνυπάρχει με άλλες αυτοάνοσες διαταραχές είτε στον ίδιο ασθενή είτε σε συγγενικά του πρόσωπα, στις οποίες περιλαμβάνονται η κοιλιοκάκη, ο υποθυρεοειδισμός, ο υπερθυρεοειδισμός, η νόσος του Addison, η λεύκη και η ατροφική γαστρίτιδα/μεγαλοβλαστική αναιμία.

Σε αντίθεση, μάλιστα, με τις άλλες αυτοάνοσες καταστάσεις, όπου υπερτερεί σε συχνότητα το γυναικείο φύλο, στον διαβήτη τύπου 1 παρατηρείται μια μικρή υπεροχή των αγοριών προς τα κορίτσια σε αναλογία 3:2.

Στην παρούσα ανασκόπηση θα γίνει μια σύντομη αναφορά στη συννοσηρότητα διαβήτη τύπου 1 με άλλες αυτοάνοσες παθήσεις και τη σημασία που έχει για τη μακροχρόνια παρακολούθηση αυτών των ασθενών στην κλινική πράξη.

Επιδημιολογικά στοιχεία

Ο επιπολασμός του διαβήτη τύπου 1 στον γενικό πληθυσμό παγκοσμίως κυμαίνεται μεταξύ 0,1/100.000 άτομα/έτος (Κίνα, Βενεζουέλα) και 37/100.000 άτομα/έτος (Φινλανδία, Σαρδηνία). Εμφανίζεται συνήθως σε παιδιά, εφήβους και νεαρά άτομα κάτω των 30 ετών, χωρίς όμως να αποκλείεται η εμφάνισή του και σε μεγαλύτερη ηλικία. Ποσοστό 75% των περιπτώσεων αφορά σε ηλικίες μεταξύ 5-7 ετών και σε εφήβους, ενώ το υπόλοιπο 25% στην ενήλικη ζωή. Πρόκειται για τη συχνότερη χρόνια πάθηση σε ασθενείς κάτω των 18 ετών.

Ο κίνδυνος εμφάνισης της νόσου στον γενικό πληθυσμό είναι περίπου 0,4%. Ο κίνδυνος είναι αυξημένος σε συγγενείς ατόμων με διαβήτη τύπου 1 και εκτιμάται σε 5-6% αν ένας από τους γονείς είναι διαβητικός, 5% αν ένας αδερφός έχει τη νόσο και 50% όταν πρόκειται για μονοζυγωτικά δίδυμα αδέλφια.

Στη βιβλιογραφία περιγράφεται μια τάση για τα παιδιά των οποίων ο πατέρας έχει διαβήτη τύπου 1 να παρουσιάζουν τη νόσο σε λίγο μεγαλύτερο ποσοστό (6-7%) συγκριτικά με το αν πάσχει η μητέρα τους (3-5%). Αν και οι δύο γονείς πάσχουν, ο κίνδυνος για το παιδί είναι πολύ μεγαλύτερος (15-20%).

Οι επιδημιολογικές μελέτες DIAMOND και EURODIAB έδειξαν πως η συχνότητα εμφάνισης του διαβήτη τύπου 1 αυξάνεται διεθνώς και ιδιαίτερα σε παιδιά με ρυθμό 3-5% ετησίως από τη δεκαετία του ’60 με τον υψηλότερο ρυθμό στις ταχέως αναπτυσσόμενες χώρες.

Ο διαβήτης τύπου 1 συνυπάρχει συχνά με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες, όπως η νόσος του Graves και η θυρεοειδίτιδα του Hashimoto σε ποσοστό 15-30%, η κοιλιοκάκη (4-9%), η αυτοάνοση γαστρίτιδα/κακοήθης αναιμία (5-10%), η πολλαπλή σκλήρυνση, η νόσος του Addison (0,5%), ο συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, η ρευματοειδής αρθρίτιδα και η λεύκη (2-10%).

Η συχνότητα εμφάνισης αυτών των νοσημάτων είναι μεγαλύτερη σε παιδιά και εφήβους με διαβήτη τύπου 1 συγκριτικά με μη διαβητικά άτομα.

Παθογενετικοί μηχανισμοί

Πιστεύεται ότι η διαδικασία της αυτοάνοσης καταστροφής των ινσουλινοεκκριτικών β-κυττάρων των παγκρεατικών νησιδίων εμφανίζεται σε γενετικά προδιατεθειμένα άτομα, πιθανότατα πυροδοτείται από έναν ή περισσότερους περιβαλλοντικούς παράγοντες και συνήθως εξελίσσεται για διάστημα πολλών μηνών ή ετών, κατά τη διάρκεια των οποίων το άτομο είναι ασυμπτωματικό και ευγλυκαιμικό.

Στο αίμα αυτών των ατόμων αναπτύσσονται και κυκλοφορούν αυτοαντισώματα εναντίον των β-κυττάρων, με συνέπεια την καταστροφή τους και την πλήρη ένδεια ινσουλίνης.

1. i) Γενετικοί παράγοντες

Φαίνεται πως σημαντικό ρόλο παίζουν γονίδια που υπάγονται στο Μείζον Σύστημα Ιστοσυμβατότητας (MHC) και κωδικοποιούν πρωτεΐνες υπεύθυνες για τις ανοσολογικές αντιδράσεις. Ο διαβήτης τύπου 1 σχετίζεται κυρίως με MHC γονίδια που εδράζονται στην περιοχή της τάξης II και κυρίως στα γονίδια DR4 και DR3. Στην προκειμένη περίπτωση, χαρτογραφείται σχεδόν το ήμισυ του γενετικού κινδύνου για διαβήτη.

1. ii) Ανοσολογικοί παράγοντες

Τα αυτοαντισώματα που σχετίζονται με την εκδήλωση διαβήτη τύπου 1 περιλαμβάνουν (Βιβλ. 16):

• Anti-GAD (Αντισώματα έναντι δεκαρβοξυλάσης γλουταμικού οξέος)
• Anti ICA (Αντινησιδιακά αντισώματα)
• Anti IAA (Αντι ινσουλινικά αντισώματα)
• Anti IA2 (Αντισώματα έναντι τυροσινικής φωσφατάσης)
• Anti ZnT8 (Αντισώματα έναντι μεταφορέα ψευδαργύρου

Ο τίτλος των αντισωμάτων σχετίζεται με τη δραστηριότητα της νόσου και με την εξέλιξή της στον χρόνο.

iii) Περιβαλλοντικοί παράγοντες

Πέρα από τη γενετική προδιάθεση, σημαντικό ρόλο φαίνεται πως διαδραματίζουν περιβαλλοντικοί παράγοντες. Κατά το παρελθόν, είχαν διατυπωθεί υποθέσεις πως η κατανάλωση αγελαδινού γάλακτος, η ανεπάρκεια βιταμίνης D και διάφοροι ιοί πιθανά ενοχοποιούνται με την εκδήλωση του διαβήτη τύπου 1, αλλά μέχρι στιγμής τα αποτελέσματα των κλινικών μελετών είναι ασαφή και αντικρουόμενα.

Ιδιαίτερη σημασία έχει δοθεί πρόσφατα στο εντερικό μικροβίωμα, που αποτελεί τη μικροβιακή εντερική χλωρίδα του οργανισμού και ενδεχομένως να αποτελεί τον σημαντικότερο περιβαλλοντικό παράγοντα που εμπλέκεται στην εμφάνιση του διαβήτη τύπου 1.

Κλινική εικόνα διαβήτη τύπου 1-Σχέση με αυτοάνοσες παθήσεις

Ο διαβήτης τύπου 1 συνήθως εισβάλλει απότομα, με οξέα συμπτώματα (πολυουρία, πολυδιψία, πολυφαγία, απώλεια βάρους) και οδηγεί συχνά στην ανάπτυξη διαβητικής κετοοξέωσης και όχι σπάνια σε διαβητικό κώμα.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, στον ίδιο ασθενή μπορούν να εκδηλωθούν και άλλες αυτοάνοσες παθήσεις, στις οποίες περιλαμβάνονται:

1. i) Αυτοάνοσες θυρεοειδοπάθειες

Η θυρεοειδίτιδα Hashimoto και η νόσος του Graves είναι οι συχνότερες αυτοάνοσες παθήσεις του θυρεοειδούς αδένα που παρατηρούνται σε παιδιά και εφήβους με διαβήτη τύπου 1 και εμφανίζονται με συχνότητα 2-4 φορές μεγαλύτερη σε αυτήν την ομάδα ασθενών συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμό σε ποσοστά 14-28% και 0,5-7% αντίστοιχα. Οι ασθενείς εκδηλώνουν κλινικά υπερ- ή υπο-θυρεοειδισμό.

1. ii) Κοιλιοκάκη

Η κοιλιοκάκη αποτελεί χρόνια αυτοάνοση εντερική φλεγμονή, η οποία παρατηρείται σε γενετικά προδιατεθειμένους ασθενείς και προκαλείται από δυσανεξία στη γλουτένη των δημητριακών. Η γλουτένη προκαλεί την παραγωγή αυτοαντισωμάτων (αντιγλιαδινικά αντισώματα, έναντι ιστικής τρανσγλουταμινάσης, αντιενδομυσίου).

Στα παιδιά με διαβήτη τύπου 1 η συχνότητα εμφάνισης κοιλιοκάκης κυμαίνεται μεταξύ 0,6-16,4% και είναι 20 φορές υψηλότερη σε σχέση με τον υπόλοιπο γενικό πληθυσμό.

iii) Αυτοάνοση γαστρίτιδα–Μεγαλοβλαστική αναιμία

Η αυτοάνοση γαστρίτιδα είναι μια πάθηση που εμφανίζεται συχνότερα σε διαβητικούς τύπου 1 συγκριτικά με τον γενικό πληθυσμο και οφείλεται στην παρουσία αυτοαντισωμάτων εναντίον των τοιχωματικών κυττάρων του στομάχου ή εναντίον του ενδογενούς παράγοντα, με συνέπεια την εκδήλωση ατροφίας του γαστρικού βλεννογόνου και δυσαπορρόφηση της βιταμίνης Β12.

1. iv) Νόσος Addison

Η νόσος του Addison στις ανεπτυγμένες χώρες έχει ως συχνότερη αιτία την αυτοάνοση βλάβη του φλοιού των επινεφριδίων, με αποτέλεσμα την ανεπάρκεια γλυκοκορτικοειδών, αλατοορτικοειδών και ανδρογόνων. Πρόκειται για ενδοκρινοπάθεια σπάνια στον γενικό πληθυσμό, η οποία εμφανίζεται συχνότερα σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1.

1. v) Λεύκη

Η λεύκη αποτελεί αυτοάνοση δερματοπάθεια, η οποία σχετίζεται τόσο με την παρουσία διαβήτη τύπου 1 όσο και με άλλα αυτοάνοσα νοσήματα. Χαρακτηρίζεται από απώλεια μελανοκυττάρων της επιδερμίδας, με συνέπεια την εμφάνιση αποχρωματισμού του δέρματος.

Ο επιπολασμός της λεύκης στον γενικό πληθυσμό είναι 0,5-1% και στην πλειονότητα των περιπτώσεων διαγιγνώσκεται πριν την ηλικία των 20 ετών. Η λεύκη μπορεί να προηγηθεί χρονικά της εμφάνισης διαβήτη τύπου 1. Ο διαβήτης τύπου 1 εκδηλώνεται σε ποσοστό 16-20% των ασθενών με λεύκη.

1. vi) Πολυενδοκρινοπάθειες αυτοάνοσης αρχής (PAS)

Ο διαβήτης τύπου 1 ενδέχεται να αποτελεί στοιχείο πολυενδοκρινοπάθειας αυτανόσου αιτιολογίας στα πλαίσια του συνδρόμου PAS (Polyglandular Autoimmune Syndromes). Πρόκειται για μια ετερογενή ομάδα σπάνιων νοσημάτων στα οποία συνυπάρχει λειτουργική διαταραχή σε τουλάχιστον δύο ενδοκρινείς αδένες και/ή άλλα όργανα (Νόσος Addisson, υποπαραθυρεοειδισμός, υποθυρεοειδισμός, καντιντίαση δέρματος και βλεννογόνων, αυτοάνοση ηπατίτιδα κ.λπ.).

Τέλος, στη βιβλιογραφία περιγράφονται περιπτώσεις ασθενών με διαβήτη τύπου 1 και συνύπαρξη άλλων αυτοάνοσων παθήσεων, όπως η νεανική ρευματοειδής αρθρίτιδα, η ψωρίαση και το σύνδρομο Sjogren.

Επίλογος

Η εκδήλωση διαβήτη τύπου 1, όπως και άλλων αυτοάνοσων νοσημάτων, αποτελεί συνισταμένη γενετικών, περιβαλλοντικών και ανοσολογικών παραγόντων. Η επίδραση του περιβάλλοντος σε γενετικά προδιατεθειμένα άτομα πυροδοτεί την παραγωγή αυτοαντισωμάτων ικανών να προξενήσουν ιστικές βλάβες, με συνέπεια την κλινική εκδήλωση παθολογικών καταστάσεων.

Δεν είναι επομένως τυχαία η συνύπαρξη διαβήτη τύπου 1 με άλλες αυτοάνοσες παθήσεις στον ίδιο ασθενή. Στον βαθμό που η κλινική εκδήλωση του διαβήτη τύπου 1 αποτελεί συνέπεια αυτοάνοσης διαταραχής, θα πρέπει να υπάρχει αυξημένος δείκτης κλινικής υποψίας.

Ο προσυμπτωματικός έλεγχος θυρεοειδικών ορμονών, αντιθυρεοειδικών αντισωμάτων, επιπέδων βιταμίνης Β12, αντισωμάτων κοιλιοκάκης και λοιπών εξειδικευμένων εξετάσεων μπορεί να βοηθήσει στη διάγνωση συννοσηροτήτων σε διαβητικούς τύπου 1 και ειδικότερα αυτοάνοσων παθήσεων.

Βιβλιογραφία

1. Μακρυλάκης Κ. «Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1», Πρόγραμμα μετεκπαιδευτικών σεμιναρίων e-learning ΕΚΠΑ «Σακχαρώδης διαβήτης-Από τη θεωρία στην πράξη»
2. G. Soltesz, C. C. Patterson, and G. Dahlquist, “Worldwide childhood type 1 diabetes incidence—what can we learn from epidemiology?” PediatricDiabetes, vol.8, supplement6, pp.6– 14,2007.
3. EURODIAB ACE Study Group, “Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe,” TheLancet, vol. 355, no. 9207, pp.873–876, 2000.
4. The DIAMOND Project Group, “Incidence and trends of childhood Type 1 diabetes worldwide 1990-1999”, Diabetic Medicine, vol. 23, no. 8, pp. 857-866, 2006.
5. C. C. Patterson, G. G. Dahlquist, E. Gy ̈ ur ̈us, A. Green, and G. Solt ́esz, “Incidence trends for childhood type 1 diabetes in Europe during 1989-2003 and predicted new cases 2005–20: a multicentre prospective registration study”, The Lancet, vol. 373, no. 9680, pp. 2027-2033, 2009.
6. Green and C. C. Patterson, “Trends in the incidence of childhood-onset diabetes in Europe 1989-1998,” Diabetologia, vol. 44, supplement 3, pp. B3-B8, 2001.
7. khkhk
8. J. M. Barker, “Clinical review: type 1 diabetes-associated autoimmunity: natural history, genetic associations, and screening”, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 91, no. 4, pp. 1210-1217, 2006.
9. W. E. Winter and D. A. Schatz, “Autoimmune markers in diabetes”, Clinical Chemistry, vol. 57, no. 2, pp. 168-175, 2011.
10. D. Leslie, P. Lipsky, and A. L. Notkins, “Autoantibodies as predictors of disease”, The Journal of Clinical Investigation, vol. 108, no. 10, pp. 1417-1422, 2001.
11. K. Kakleas, A. Soldatou, F. Karachaliou, and K. Karavanaki, “Associated autoimmune diseases in children and adolescents with type1 T1 DM (T1DM)”, Autoimmunity Reviews, vol. 14, no. 9, pp. 781-797, 2015.
12. M.Knipand H. Siljander, “The role of the intestinal microbiota in type 1 diabetes mellitus” Nature Reviews Endocrinology, vol. 12, no. 3, pp. 154-167, 2016
13. O. Kordonouri, A. Klinghammer, E. B. Lang, A. Gr ̈ utersKieslich, M. Grabert, and R. W. Holl”, Thyroid autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes: a multicenter survey,”Diabetes Care, vol. 25, no. 8, pp. 1346-1350, 2002.
14. K. Kakleas, E. Paschali, N. Kefalas et al., “Factors for thyroid autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus”, Upsala Journal of Medical Sciences, vol. 114, no. 4, pp. 214-220, 2009.
15. O. Kordonouri, R. Hartmann, D. Deiss, M. Wilms, and A. Gr ̈uters-Kieslich,“Natural course of autoimmune thyroiditis in type 1 diabetes: association with gender, age, diabetes duration, and puberty”, Archives of Disease in Childhood, vol. 90, no. 4, pp. 411-414, 2005.
16. J. Peczy ́nska, M. Urban, B. Glowinska-Olszewska, and B. Florys, “Prevalence of thyroid diseases in children and adolescents with diabetes type1”, Ped Endocrinology, vol. 5, no. 1, pp. 33-38, 2006
17. K. P. Newton and S. A. Singer, “Celiac disease in children and adolescents: special considerations”, Seminars in Immunopathology, vol. 34, no. 4, pp. 479-496, 2012.
18. G.K.T.Holmes,“Coeliac disease and type 1 diabetes mellitus-the case for screening”, Diabetic Medicine, vol. 18, no. 3, pp. 169-177, 2001.
19. C. Poulain, C. Johanet, C. Delcroix, C. L ́evy-Marchal, and N. Tubiana- Rufi,“Prevalence and clinical features of celiac disease in 950 children with type 1 diabetes in France”, Diabetes and Metabolism, vol. 33, no. 6, pp. 453-458, 2007.
20. G. Barera, R. Bonfanti, M. Viscardi et al.,“Occurrence of celiac disease after onset of type 1 diabetes: a 6-year prospective longitudinal study”, Pediatrics, vol. 109, no. 5, pp. 833-838, 2002.
21. B.-H. Toh, “Diagnosis and classification of autoimmune gastritis, ”Autoimmunity Reviews, vol. 13, no. 4-5, pp. 459-462, 2014. [57] C. E. M. De Block, I. H. De Leeuw, and L. F. Van Gaal,
22. “Autoimmune gastritis in type 1 diabetes: a clinically oriented review”, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol. 93, no. 2, pp. 363-371, 2008.
23. K. Kakleas, M. Kostaki, E. Critselis et al., “Gastric autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes: a prospective study”, Hormone Research in Paediatrics, vol. 77, no. 2, pp. 121-126, 2012.
24. C. E. M. De Block, I. H. De Leeuw, J. J. F. Vertommen et al, “Beta-cell, thyroid, gastric, adrenal and coeliac autoimmunity and HLA-DQ types in type 1 diabetes”, Clinical and Experimental Immunology, vol. 126, no. 2, pp. 236-241, 2001.
25. E. E. Fr ̈ohlich-Reiterer, J. Huber, H. Katz et al., “Do children and adolescents with type 1 diabetes mellitus have a higher frequency of parietal cell antibodies than healthy controls?”, Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, vol. 52, no. 5, pp. 558-562, 2011.
26. C. Jaeger, E. Hatziagelaki, R. Petzoldt, and R. G. Bretzel, “Comparative analysis of organ-specific autoantibodies and celiac disease-associated antibodies in type 1 diabetic patients, their first-degree relatives, and healthy control subjects”, Diabetes Care, vol. 24, no. 1, pp. 27-32, 2001.
27. G. Meyer, K. Neumann, K. Badenhoop, and R. Linder, “Increasing prevalence of addison’s disease in german females: health insurance data 2008-2012”, European Journal of Endocrinology, vol. 170, no. 3, pp. 367-373, 2014.
28. C. Betterle and L. Morlin, “Autoimmune Addison’s disease”, Endocrine Development, vol. 20, pp. 161-172, 2011.
29. E. H. Kemp, N. G. Gavalas, D. J. Gawkrodger, and A. P. Weetman, “Autoantibody responses to melanocytes in the depigmenting skin disease vitiligo”, Autoimmunity Reviews, vol. 6, no. 3, pp. 138-142, 2007.
30. E. H. Kemp, E. A. Waterman, and A. P.Weetman, “Autoimmune aspects of vitiligo”, Autoimmunity, vol. 34, no. 1, pp. 65-77, 2001.
31. A. Ta ̈ıeb and M. Picardo, “The definition and assessment of vitiligo: a consensus report of the Vitiligo European Task Force”, Pigment Cell Research Journal, vol. 20, no. 1, pp. 27-35, 2007.
32. K. V. Gopal, G. R. Rao, and Y. H. Kumar, “Increased prevalence of thyroid dysfunction and T1DM in Indian vitiligo patients: a case-control study”, Indian Dermatology Online Journal, vol. 5, no. 4, pp. 456-460, 2014.
33. G. S. Eisenbarth and P. A. Gottlieb, “Autoimmune Polyendocrine Syndromes”, The New England Journal of Medicine, vol. 350, no. 20, pp. 2068-2079, 2004.
34. C. Schneller, L. Finkel, M. Wise, J. R. Hageman, and E. Littlejohn, “Autoimmune polyendocrine syndrome: a case-based review”, Pediatric Annals, vol. 42, no. 5, pp. 203-208, 2013.
35. G. Hermann, A. Thon, K. M ̈onkem ̈oller et al., “Comorbidity of type 1 diabetes and juvenile idiopathic arthritis”, Journal of Pediatrics, vol. 166, no. 4, pp. 930-935. e3, 2015.