Το everolimus της Novartis μειώνει σημαντικά τις επιληπτικές κρίσεις

Στην ολομέλεια του 68ου Ετήσιου Συνεδρίου της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας (ΑΑΝ) η Novartis ανακοίνωσε τα αποτελέσματα της μελέτης EXIST-3 (EXamining everolimus In a Study of TSC) που έδειξαν ότι το everolimus όταν χρησιμοποιείται ως επικουρική θεραπεία, μειώνει σημαντικά τις ανθεκτικές στη θεραπεία επιληπτικές κρίσεις (μη ελεγχόμενες επιληπτικές κρίσεις εντοπιζόμενες σε συγκεκριμένο τμήμα του εγκεφάλου) που σχετίζονται με το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης (TSC), σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο1. Οι ασθενείς σε όλα τα σκέλη θεραπείας λάμβαναν επίσης ένα έως τρία αντιεπιληπτικά φάρμακα (AEDs)1.
«Περίπου το 85% των ασθενών με TSC παρουσιάζουν επιληπτικές κρίσεις κάποια στιγμή στη ζωή τους, αλλά σχεδόν στα δύο τρίτα αυτών των ασθενών δεν επιτυγχάνεται έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων με τις διαθέσιμες θεραπείες και ενδέχεται επίσης να εκδηλωθούν άλλες δυνητικά σοβαρές συνέπειες, όπως νευροψυχολογικές, νοητικές, κοινωνικές ή μαθησιακές αναπηρίες» δήλωσε η Jacqueline A. French, MD, Τμήμα Νευρολογίας, Ιατρικό Κέντρο Langone του Πανεπιστημίου της Νέας Υόρκης και επικεφαλής ερευνήτρια της μελέτης EXIST-3. «Τα ευρήματα αυτά είναι ενθαρρυντικά καθώς αυτή είναι η πρώτη κλινική μελέτη η οποία επιδεικνύει όφελος ειδικά για τους ασθενείς με TSC οι οποίοι πάσχουν από ανθεκτικές στις θεραπείες επιληπτικές κρίσεις».
Στη μελέτη, 366 ασθενείς με TSC και ανθεκτικές στις θεραπείες επιληπτικές κρίσεις τυχαιοποιήθηκαν να λαμβάνουν στοχευμένες συγκεντρώσεις everolimus τιτλοποιημένου σε Χαμηλή Έκθεση (XE; 3-7 ng/mL; n=117) ή Υψηλή Έκθεση (YE, 9-15 ng/mL; n =130), ή εικονικό φάρμακο (n=119). Το μέσο ποσοστό μειώσεως των επιληπτικών κρίσεων ήταν σημαντικά μεγαλύτερο μεταξύ των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν στο everolimus XE (29.3%, P=0.003) και YE (39.6%, P<0.001) έναντι του εικονικού φαρμάκου (14.9%). Το ποσοστό ανταπόκρισης των επιληπτικών κρίσεων (μείωση ≥50%) επίσης ήταν σημαντικά μεγαλύτερο με το everolimus XE (28.2%, P=0.008) και YE (40.0%, P<0.001) έναντι του εικονικού φαρμάκου (15.1%). Οι πιο συχνές (≥20%) ανεπιθύμητες ενέργειες (AEs) που αναφέρθηκαν με το everolimus XE/YE έναντι του εικονικού φαρμάκου συμπεριλάμβαναν στοματίτιδα (28.2%/30.8% έναντι 3.4%), εξέλκωση στόματος (23.9%/21.5% έναντι 4.2%) και διάρροια (17.1%/21.5% έναντι 5.0%). Οι διακοπές της θεραπείας λόγω των ανεπιθύμητων ενεργειών (AEs) ήταν 13.7%/13.8% έναντι 2.5%.
«Υπάρχει μακροχρόνια ανάγκη να βρεθεί μία θεραπευτική επιλογή για τους ασθενείς με TSC η οποία θα παρέχει έλεγχο των ανθεκτικών στη θεραπεία επιληπτικών κρίσεων και μας ενθαρρύνει το γεγονός ότι τα στοιχεία της μελέτης EXIST-3 δείχνουν ότι το everolimus μπορεί να έχει αυτή τη δυνατότητα», δήλωσε ο Alessandro Riva, MD, επικεφαλής του Τμήματος Ανάπτυξης & Ιατρικών Υποθέσεων της Novartis Oncology παγκοσμίως. «Την τελευταία δεκαετία, η Novartis παραμένει δεσμευμένη στην κοινότητα του TSC, βελτιώνοντας τη φροντίδα των ασθενών και διεξάγοντας έρευνες που ελπίζουμε ότι θα μας φέρουν πιο κοντά στην αντιμετώπιση ορισμένων από τις πιο εξαντλητικές εκδηλώσεις του».
Το σύνδρομο οζώδους σκλήρυνσης είναι μία σπάνια γενετική διαταραχή, η οποία παγκοσμίως προσβάλλει έως ένα εκατομμύριο ανθρώπους. Το everolimus είναι η μοναδική εγκεκριμένη μη χειρουργική επιλογή που ενδείκνυται για τη θεραπεία μη καρκινικών όγκων εγκεφάλου και νεφρού σε ορισμένους ασθενείς με TSC3,4,5. Τα αποτελέσματα της μελέτης EXIST-3 υποδηλώνουν ότι το everolimus είναι η πρώτη επικουρική θεραπεία που επιτυγχάνει κλινικώς σημαντικό έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων στους ασθενείς με TSC και θα αποτελέσουν τη βάση για συζητήσεις με τις υγειονομικές Αρχές παγκοσμίως.
Το everolimus δρα αναστέλλοντας τον στόχο της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά (mTOR), μία πρωτεΐνη που ρυθμίζει πολλαπλές κυτταρικές λειτουργίες. Το TSC προκαλείται από μεταλλάξεις στα γονίδια TSC1 ή TSC2, οδηγώντας σε υπερδραστηριότητα του mTOR που μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη κυτταρική ανάπτυξη και πολλαπλασιασμό, νευρωνική υπερδιεγερσιμότητα, δυσπλασίες στη δομή του φλοιού και τη δικτυακή λειτουργία, και διαταραγμένη συναπτική πλαστικότητα. Προκλινικές έρευνες υποδηλώνουν ότι η υπερενεργητική δραστηριότητα του mTOR μπορεί να επηρεάσει αρκετούς μηχανισμούς επιληπτογένεσης, της βαθμιαίας διαδικασίας με την οποία αναπτύσσει επιληψία ο εγκέφαλος.

Λεπτομέρειες της μελέτης EXIST-3
Η EXIST-3 είναι μία Φάσης ΙΙΙ, τριπλού σκέλους, τυχαιοποιημένη, διπλή-τυφλή, συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια υψηλών και χαμηλών εκθέσεων everolimus ως επικουρικής θεραπείας για ασθενείς με TSC οι οποίοι έχουν ανθεκτικές στις θεραπείες επιληπτικές κρίσεις, οι οποίες ορίζονται ως επιληπτικές κρίσεις που επιμένουν παρά τη χρήση δύο AEDs. Στη μελέτη εντάχθηκαν άνδρες και γυναίκες εθελοντές (ηλικίες 2.2-56.3) με κλινικώς καθορισμένο TSC, που είχαν λάβει κατά μέσον όρο πέντε AEDs και οι οποίοι βρίσκονταν σε σταθερές δόσεις ενός έως τριών AEDs κατά τη διάρκεια της δίμηνης περιόδου προτυχαιοποιητικής αξιολόγησης1.
Ο πρωτεύων στόχος ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του everolimus σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο στη μείωση των επιληπτικών κρίσεων σε ασθενείς με TSC οι οποίοι λάμβαναν ένα έως τρία AEDs. Στους δευτερεύοντες στόχους συμπεριλαμβάνονταν πλήρης ύφεση των επιληπτικών κρίσεων, ποσοστό ασθενών με ≥25% μείωση της μέσης εβδομαδιαίας συχνότητας των επιληπτικών κρίσεων έναντι της αρχικής, κατανομή της μείωσης έναντι της αρχικής στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων, ημέρες ελεύθερες επιληπτικών κρίσεων, ασφάλεια και ποιότητα ζωής.
Οι πιο συχνές ≥10% όλων των βαθμών ανεπιθύμητες ενέργειες (AEs) που αναφέρθηκαν με το everolimus XE/YE έναντι του εικονικού φαρμάκου συμπεριλάμβαναν στοματίτιδα (28.2%/30.8% έναντι 3.4%), εξέλκωση στόματος (23.9%/21.5% έναντι 4.2%), διάρροια (17.1%/21.5% έναντι 5.0%), ρινοφαρυγγίτιδα (13.7%/16.2% έναντι 16.0%), λοιμώξεις του ανώτερου αναπνευστικού (12.8%/15.4% έναντι 12.6%), αφθώδη έλκη (4.3%/14.6% έναντι 1.7%), πυρετική κίνηση (πυρετός) (19.7%/13.8% έναντι 5.0%), έμετος (12.0%/10.0% έναντι 9.2%) και βήχας (11.1%/10.0% έναντι 3.4%).