Περίληψη της έκθεσης του FDA για το εμβόλιο της Pfizer

Την Παρασκευή 11 Δεκεμβρίου, η αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) των ΗΠΑ εξέδωσε την πρώτη άδεια χρήσης έκτακτης ανάγκης (EUA) για το εμβόλιο των Pfizer/BioNTech. Ακολουθεί η περίληψη της έκθεσης του FDA, που παρουσιάζει ομάδα ειδικών της ιατρικής σχολής του πανεπιστημίου Αθηνών.

Στην ομάδα συμμετέχουν οι γιατροί της Θεραπευτικής Κλινικής κ.κ. Ευστάθιος Καστρίτης, Θεοδώρα Ψαλτοπούλου,  Ιωάννης Ντάνασης, Πάνος Μαλανδράκης, Μαρία Γαβριατοπούλου και Θάνος Δημόπουλος (Πρύτανης ΕΚΠΑ).

Σε ποιους ενδείκνυται

Η προτεινόμενη ένδειξη και χρήση του εμβολίου βάσει της άδειας EUA είναι «για ενεργό ανοσοποίηση για την πρόληψη της COVID-19 που προκαλείται από το ιό SARS-CoV-2 σε άτομα ηλικίας 16 ετών και άνω».

Πώς χορηγείται

Το εμβόλιο Pfizer-BioNTech COVID-19 (αναφέρεται επίσης ως BNT162b2) χορηγείται ενδομυϊκά ως σειρά 2 δόσεων σε απόσταση 21 ημερών με δόση 30 μg έκαστη. Το εμβόλιο παρέχεται ως φιαλίδιο πολλαπλών δόσεων (5 δόσεις) που περιέχει ένα κατεψυγμένο εναιώρημα (σε θερμοκρασία -80 ° C έως -60 ° C) του BNT162b2 που πρέπει να ξεπαγώσει και να αραιωθεί με 1,8 mL αποστειρωμένου χλωριούχου νατρίου 0,9%, επιτρέποντας πέντε Δόσεις των 0,3 mL. Το εμβόλιο είναι χωρίς συντηρητικά.

Οι δοκιμές

Συνολικά, ο πληθυσμός της μελέτης που εκτιμήθηκε για την αποτελεσματικότητα του εμβολίου  στις μελέτες φάσης 2 & 3 περιλάμβανε 49,4% γυναίκες, 81,9% λευκούς, 9,8% Αφροαμερικανοί, 4,4% Ασιάτες και <3% από άλλες φυλετικές ομάδες ενώ  26,2% των οι συμμετεχόντων ήταν Ισπανόφωνοι / Λατίνοι. Το 21,4% των συμμετεχόντων ήταν> 65 ετών. Η διάμεση ηλικία ήταν 51 έτη, 21,38% ήταν >65 ετών και 4,3% >75 ετών.

Τα συχνότερα αναφερόμενα υποκείμενα νοσήματα ήταν η παχυσαρκία (35,1%), ο διαβήτης (με και χωρίς χρόνιες επιπλοκές, 8,4%) και πνευμονική νόσος (7,8%). Γεωγραφικά, 76,7% των συμμετεχόντων ήταν από τις ΗΠΑ, 15,3% από την Αργεντινή, 6,1% από τη Βραζιλία και 2% από τη Νότια Αφρική. Τα δημογραφικά χαρακτηριστικά μεταξύ των συμμετεχόντων που έλαβαν το  εμβόλιο και αυτών που έλαβαν το εικονικό φάρμακο,  ήταν παρόμοια.

Ασφάλεια

Τα δεδομένα ασφάλειας από περίπου 38.000 συμμετέχοντες ηλικίας ≥16 ετών που τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 στο εμβόλιο ή σε εικονικό φάρμακο και μετά από διάμεση παρακολούθηση 2 μηνών μετά τη δεύτερη δόση δείχνουν ένα ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας, χωρίς να εντοπίζονται συγκεκριμένες ανησυχίες για την ασφάλεια που θα απέκλειαν την έκδοση άδειας EUA.

Τα διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας από όλους τους συμμετέχοντες που εντάχθηκαν έως την 14η Νοεμβρίου 2020 (N = 43.252, όπου περιλαμβάνει και την μεταγενέστερη ένταξη επιπλέον εφήβων και ενηλίκων συμμετεχόντων), ήταν σύμφωνα με το προφίλ ασφάλειας από τους  περίπου 38.000 συμμετέχοντες που είχαν την διάμεση παρακολούθηση 2 μηνών και επίσης δεν έθεσε συγκεκριμένα προβλήματα ασφάλειας.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (84,1%), κόπωση (62,9%), κεφαλαλγία (55,1%), μυϊκός πόνος (38,3%), ρίγη (31,9%), πόνος στις αρθρώσεις (23,6%), πυρετός (14,2 %). Η συχνότητα των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν χαμηλή (<0,5%) χωρίς σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων (εμβόλιο έναντι placebo) ή μεταξύ των μελετών. Γενικά ήταν συχνότερες μετά τη 2^η δόση  από ότι μετά την 1η δόση και ήταν γενικά λιγότερο συχνές στους συμμετέχοντες ηλικίας ≥55 ετών σε σύγκριση με τους νεότερους συμμετέχοντες.

O FDA διεξήγαγε ανεξάρτητη διερεύνηση των αναφερόμενων ανεπιθύμητων ενεργειών με επικέντρωση σε πιθανές επιπλοκές που θα μπορούσαν να αντιπροσωπεύουν διάφορες ασθένειες και καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων αλλεργικών, νευρολογικών, φλεγμονωδών και αυτοάνοσων επιπλοκών. Υπήρξε  μια μικρή αριθμητική αύξηση των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών που αντιπροσωπεύουν πιθανές αλλεργικές αντιδράσεις, καθώς περισσότεροι συμμετέχοντες ανέφεραν ανεπιθύμητες ενέργειες σχετιζόμενες με συμβάντα υπερευαισθησίας στην ομάδα εμβολίων (137 συμμετέχοντες, ποσοστό 0,63%) σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου (111 συμμετέχοντες, ποσοστό  0,51%). Δεν αναφέρθηκαν σοβαρές αλλεργικές αντιδράσεις. 

Οι αναφορές για λεμφαδενοπάθεια ήταν σημαντικά περισσότερες στην ομάδα του εμβολίου (64 περιπτώσεις) έναντι της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (6 περιπτώσεις), και σχετίζεται εύλογα με τον εμβολιασμό. Αναφέρθηκαν 4 περιπτώσεις  περιφερικής πάρεσης του προσωπικού νεύρου (παράλυση Bell) στην ομάδα του εμβολίου και καμμιά  στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η παρατηρούμενη συχνότητα της αναφερόμενης παράλυσης του Bell στην ομάδα του  εμβολίου είναι σύμφωνη με το αναμενόμενο ποσοστό στο γενικό πληθυσμό, αλλά ο FDA θα προτείνει παρακολούθηση για περιπτώσεις παράλυσης του Bell παράλληλα με την επέκταση του εμβολιασμού σε μεγαλύτερους πληθυσμούς.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες

Θάνατοι: Συνολικά έξι θάνατοι καταγράφηκαν (2 στην ομάδα του εμβολίου και 4 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) μεταξύ 43.448 συμμετεχόντων (0,01%, κατά τη διάρκεια της περιόδου αναφοράς από 29 Απριλίου 2020 (πρώτος συμμετέχων, πρώτη επίσκεψη) έως 14 Νοεμβρίου 2020 (διακοπή). Και οι δύο λήπτες εμβολίου που πέθαναν ήταν > 55 ετών. Ο πρώτος υπέστη καρδιακή ανακοπή 62 ημέρες μετά τον 2^ο εμβολιασμό και ο άλλος πέθανε από επιπλοκές αρτηριακής νόσου 3 ημέρες μετά τον 1^ο εμβολιασμό. Από τους συμμετέχοντες που έλαβαν εικονικό φάρμακο και κατέληξαν, τα αίτια ήταν έμφραγμα του μυοκαρδίου (n = 1), αιμορραγικό εγκεφαλικό επεισόδιο (n = 1) ή άγνωστες αιτίες (n = 2). Τρεις από τους τέσσερις θανάτους σημειώθηκαν στην ηλικιακή ομάδα > 55 ετών.

Μη θανατηφόρες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες: Στο σύνολο των συμμετεχόντων στις μελέτες (συνολικά N = 43.448), τα ποσοστά των ατόμων που ανέφεραν τουλάχιστον μία σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν 0,6% στην ομάδα του εμβολίου BNT162b2 και 0,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η πιο κοινή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια στην ομάδα του εμβολίου που ήταν αριθμητικά υψηλότερη από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν η σκωληκοειδίτιδα (0,04%), οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου (0,02%) και αγγειακό εγκεφαλικό (0,02%), και στο σκέλος του εικονικού φαρμάκου αριθμητικά υψηλότερο από ότι στο σκέλος εμβολίου ήταν πνευμονία (0,03%), κολπική μαρμαρυγή (0,02%) και συγκοπή (0,02%).  Η σκωληκοειδίτιδα αναφέρθηκε ως σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια σε 8 συμμετέχοντες στην ομάδα του εμβολίου  και σε 4 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Οι περιπτώσεις θεωρήθηκαν άσχετες με τον εμβολιασμό από τους ερευνητές της μελέτης και η συχνότητα τους δεν ήταν μεγαλύτερη από το αναμενόμενο στις δεδομένες ηλικιακές ομάδες. Ο FDA συμφώνησε ότι δεν υπάρχει σαφής υποψία ότι πράγματι σχετίζεται με το εμβόλιο.

Τρεις σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην ομάδα του εμβολίου θεωρήθηκαν από τον ερευνητή ότι σχετίζονται με τον εμβολιασμό: τραυματισμός ώμου, κοιλιακή αρρυθμία και λεμφαδενοπάθεια. Ο ερευνητής και ο χορηγός θεώρησαν ότι ο τραυματισμός στον ώμο σχετίζεται με την χορήγηση του εμβολίου. Κατά τη γνώμη του  FDA, δύο από αυτά τα γεγονότα θεωρήθηκαν πιθανώς σχετιζόμενα με το εμβόλιο: ο τραυματισμός στον ώμο που πιθανώς σχετίζεται με τη χορήγηση εμβολίου ή με το ίδιο το εμβόλιο και η λεμφαδενοπάθεια (μασχαλαία αντίθετα προς το σημείο της ένεσης).

Αναλύσεις υποομάδων: Δεν υπήρξαν συγκεκριμένες ανησυχίες για την ασφάλεια σε αναλύσεις υποομάδων ανά ηλικία, φυλή, εθνικότητα, συννοσηρότητες ή προηγούμενη λοίμωξη με SARS-CoV-2 και η εμφάνιση ανεπιθύμητων και σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών σε αυτές τις υποομάδες ήταν γενικά παρόμοια με αυτές στον συνολικό πληθυσμό της μελέτης.

Αποτελεσματικότητα

Τα δεδομένα που υποβλήθηκαν σε αυτό το αίτημα για χορήγηση EUA ήταν σύμφωνα με τις συστάσεις που διατυπώνονται στην οδηγία του FDA για την «Άδεια Έκτακτης Χρήσης για Εμβόλια για την Πρόληψη του COVID-19» και πληρούν τα προκαθορισμένα κριτήρια επιτυχίας που καθορίζονται στο πρωτόκολλο.

Σε ανάλυση που έγινε  στα μέσα Νοεμβρίου, μεταξύ 36.621 συμμετεχόντων που τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1: 1 είτε στο εμβόλιο ή σε εικονικό φάρμακο, και  που συμπεριλήφθηκαν στον πληθυσμό ανάλυσης αποτελεσματικότητας σύμφωνα με το πρωτόκολλο,  χωρίς ενδείξεις λοίμωξης με τον SARS-CoV-2 μέχρι  7 ημέρες πριν και μετά την ολοκλήρωση του σχήματος εμβολιασμού, η αποτελεσματικότητα στην πρόληψη επιβεβαιωμένης λοίμωξης COVID-19, που να διαγνώστηκε τουλάχιστον 7 ημέρες μετά τη δεύτερη δόση του εμβολίου ήταν 95%: διαπιστώθηκαν  8 περιπτώσεις COVID-19 στην ομάδα που έλαβε το εμβόλιο και 162 περιπτώσεις COVID-19 στην ομάδα που έλαβε το εικονικό εμβόλιο. Οι αναλύσεις υποομάδων για το κύριο καταληκτικό σημείο αποτελεσματικότητας (την διάγνωση COVID-19) έδειξαν παρόμοιες εκτιμήσεις για την αποτελεσματικότητα σε διαφορετικές ηλικιακές ομάδες, φύλα και φυλετικές ομάδες και συμμετέχοντες με υποκείμενα νοσήματα που σχετίζονται με υψηλό κίνδυνο σοβαρής COVID-19.

Στις προγραμματισμένες ενδιάμεσες και τελικές αναλύσεις, η αποτελεσματικότητα του εμβολίου μετά από 7 ημέρες μετά τη 2^η δόση ήταν 95%, (95% CI 90,3-97,6) μεταξύ των συμμετέχοντων χωρίς προηγούμενη ένδειξη λοίμωξης SARS-CoV-2 και > 94% στην ομάδα των συμμετεχόντων με ή χωρίς προηγούμενη μόλυνση. Τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας ήταν σταθερά ισχυρά (≥93%) σε διαφορετικές δημογραφικές υποομάδες. Η αποτελεσματικότητα κατά της σοβαρής COVID-19 μετά την πρώτη δόση ήταν 88,9% (95% CI 20,1-99,7), με εκτιμώμενη αποτελεσματικότητά του εμβολίου  75,0% (95% CI -152,6- 99,5) (1 περίπτωση COVID στην ομάδα του BNT162b2 και 4 περιπτώσεις στην ομάδα του placebo) έναντι σοβαρού COVID-19 που εμφανίστηκε τουλάχιστον 7 ημέρες μετά τη 2^η δόση.

Μεταξύ όλων των συμμετεχόντων (ανεξάρτητα από από την παρουσία  στοιχείων  μόλυνσης πριν ή κατά τη διάρκεια του σχήματος εμβολιασμού), 50 περιπτώσεις COVID-19 εμφανίστηκαν μετά την 1^η δόση  στην ομάδα BNT162b2 σε σύγκριση με 275 περιπτώσεις στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, υποδεικνύοντας εκτιμώμενη αποτελεσματικότητα του εμβολίου 82% (95% CI: 75,6%- 86,9%) έναντι επιβεβαιωμένης COVID-19 που εμφανίστηκε μετά την 1^η  δόση, με αποτελεσματικότητα του εμβολίου 52,4% (95% CI: 29,5%- 68,4%) μεταξύ της 1^ης δόσης  και της 2^ης δόσης.

Η αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε μετά την 1^η δόση  και πριν τη 2^η δόση, από μια post-hoc ανάλυση, δεν μπορεί να οδηγήσει σε  συμπέρασματα σχετικά με την αποτελεσματικότητα μιας μόνο δόσης του εμβολίου, επειδή ο χρόνος παρατήρησης περιορίζεται από το γεγονός ότι οι περισσότεροι από τους συμμετέχοντες έλαβαν μια δεύτερη δόση μετά από τρεις εβδομάδες, ενώ η κλινική δοκιμή δεν είχε βραχίονα μίας δόσης ώστε να κάνει μια επαρκή τέτοια σύγκριση.

Οι δευτερεύουσες αναλύσεις αποτελεσματικότητας δείχνουν όφελος από το εμβόλιο στην πρόληψη σοβαρής COVID-19, στην πρόληψη της COVID-19 μετά την πρώτη δόση και στην πρόληψη της COVID-19 σε άτομα με προηγούμενη λοίμωξη SARS-CoV-2, όμως τα διαθέσιμα δεδομένα για αυτά τα αποτελέσματα δεν επιτρέπουν ισχυρά συμπεράσματα.