Πλεονέκτημα επιβίωσης στη θεραπεία μελανώματος με pembrolizumab

Όπως ανακοίνωση η MSD, γνωστή και ως Merck στις ΗΠΑ και στον Καναδά, η μελέτη KEYNOTE-006 είναι μια τυχαιοποιημένη μελέτη Φάσης 3. Βάσει των επιτυχημένων αποτελεσμάτων, η μελέτη θα τερματιστεί νωρίτερα, σύμφωνα με τις συστάσεις της Επιτροπής Παρακολούθησης Δεδομένων. Τα αποτελέσματα της μελέτης θα παρουσιαστούν στην έναρξη της Ετήσιας Συνάντησης της Αμερικανικής Εταιρείας Έρευνας για τον Καρκίνο (American Association of Cancer Research – AACR), που θα πραγματοποιηθεί μεταξύ 18 και 22 Απριλίου, στη Φιλαδέλφεια των ΗΠΑ.
To pembrolizumab επέδειξε στατιστικά και κλινικά σημαντική βελτίωση τόσο στη συνολική επιβίωση των ασθενών όσο και στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου, συγκρινόμενo με το ipilimumab. Ταυτόχρονα, το προφίλ ασφάλειας που επέδειξε τo pembrolizumab στην KEYNOTE-006 ήταν παρόμοιο με το προφίλ ασφαλείας που έχει αναφερθεί στο παρελθόν για το pembrolizumab στο προχωρημένο μελάνωμα.
To pembrolizumab είναι η πρώτη anti-PD1 θεραπεία που επιδεικνύει σημαντικό πλεονέκτημα επιβίωσης συγκρινόμενο με την καθιερωμένη θεραπεία πρώτης γραμμής στο προχωρημένο μελάνωμα.
«Τα στοιχεία από τη κλινική μελέτη για τo pembrolizumab, θα μας βοηθήσουν να καθορίσουμε ποια θα πρέπει να είναι η κατάλληλη θεραπεία για το προχωρημένο μελάνωμα» δήλωσε ο Dr Roger Perlmutter, πρόεδρος των Ερευνητικών Εργαστηρίων της Merck, για να συμπληρώσει ότι «εκτιμούμε βαθύτατα τις προσπάθειες των ερευνητών μας και των ασθενών τους σε αυτή τη σημαντική μελέτη και ανυπομονούμε για την παρουσίαση των στοιχείων συνολικής επιβίωσης από την KEYNOTE-006 κατά τη διάρκεια της ετήσιας συνάντησης της AACR».

Σχετικά με την Μελέτη KEYNOTE-006
Η KEYNOTE-006 αποτελεί μία παγκόσμια, ανοιχτή, τυχαιοποιημένη, μελέτη Φάσης 3, η οποία αξιολογεί το pembrolizumab σε σύγκριση με το ipilimumab σε ασθενείς με ανεγχείρητο σταδίου ΙΙΙ ή προχωρημένο μεταστατικό σταδίου ΙV μελάνωμα που είχαν λάβει μέχρι μια προηγούμενη συστηματική θεραπεία. Η μελέτη τυχαιοποίησε 834 ασθενείς οι οποίοι ελάμβαναν 10 mg/kg pembrolizumab κάθε τρεις εβδομάδες, 10 mg/kg pembrolizumab κάθε δύο εβδομάδες ή τέσσερεις κύκλους ipilimumab 3 mg/kg κάθε τρεις εβδομάδες. Τα πρωτεύοντα τελικά σημεία ήταν η επιβίωση χωρίς εξέλιξη της νόσου (Progression Free Survival) και η συνολική επιβίωση (Overall Survival). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (Overall Response Rate), η διάρκεια της απάντησης και η ασφάλεια, με διερευνητική ανάλυση για την σχετιζόμενη με την υγεία ποιότητα ζωής (Quality of Life). Η ανταπόκριση του όγκου αξιολογήθηκε την 12η εβδομάδα και ανά 6 εβδομάδες σύμφωνα με τα Κριτήρια RECIST 1.1 ανεξάρτητου, κεντρικού, τυφλού ακτινογραφικού ελέγχου καθώς και από τους ερευνητές με βάση τα σχετιζόμενα με το ανοσοποιητικό κριτήρια ανταπόκρισης.

Σχετικά με το pembrolizumab
Το pembrolizumab είναι ένα εξανθρωποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που μπλοκάρει την αλληλεπίδραση μεταξύ PD-1 (προγραμματισμένος κυτταρικό θάνατος) και των συνδετών του PD-L1 και PD-L2. Με την κατάληψη του PD-1 υποδοχέα και με την παρεμπόδιση της αλληλεπίδρασης με τους συνδέτες, το pembrolizumab απελευθερώνει την αναστολή ανοσοαπόκρισης μέσω του PD1, συμπεριλαμβανομένης και της αντικαρκινικής ανοσοαπόκρισης. Το pembrolizumab βρίσκεται σε καθεστώς αξιολόγησης από τον ΕΜΑ.
To pembrolizumab έχει εγκριθεί και χορηγείται στις ΗΠΑ σε δοσολογία 2 mg/kg με ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά κάθε τρεις εβδομάδες, για τη θεραπεία ασθενών με μη εγχειρήσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα μετά την υποτροπή της νόσου με τη χρήση ιπιλιμουμάμπης ή σε περιπτώσεις ύπαρξης θετικής μετάλλαξης BRAF V600, μετά τη χρήση αναστολέα BRAF. Η ένδειξη αυτή εγκρίθηκε στις ΗΠΑ μέσω επιταχυνόμενης διαδικασίας, βασισμένης στον ρυθμό απόκρισης του όγκου και στην διάρκεια της απόκρισης. Δεν έχει διαπιστωθεί ακόμα μια βελτίωση στην επιβίωση ή σε συμπτώματα που σχετίζονται με την ασθένεια. Η συνέχιση της έγκρισης της θεραπείας για αυτή την ένδειξη είναι πιθανή, μετά από επαλήθευση και περιγραφή του κλινικού οφέλους των επιβεβαιωτικών δοκιμών.
Εστιάζοντας στον Καρκίνο
Στο Τμήμα Ογκολογίας της MSD, ο στόχος μας είναι να μετατρέπουμε τα επαναστατικά επιτεύγματα της επιστήμης σε βιοϊατρικές καινοτομίες για να βοηθάμε τους ανθρώπους με καρκίνο σε όλο τον κόσμο. Πάθος μας είναι να στηρίζουμε τους ανθρώπους στον αγώνα τους ενάντια στον καρκίνο, σταθερή μας δέσμευση να ενισχύουμε την προσβασιμότητα στα φάρμακά μας και βασική μας προτεραιότητα να καινοτομούμε στην ανοσο-ογκολογική έρευνα δίνοντας περισσότερες ελπίδες στους ανθρώπους που πάσχουν από καρκίνο.

Σχετικά με την MSD
Η MSD (Merck Sharp & Dohme) ξεκίνησε τη λειτουργία της στην Ελλάδα τον Ιούνιο του 2010 απασχολώντας σήμερα περισσότερους από 230 υπαλλήλους. Αποτελεί θυγατρική εταιρεία του πολυεθνικού Ομίλου Merck & Co, με έδρα το Kenilworth του New Jersey που απασχολεί 74.000 εργαζομένους σε 140 χώρες σε όλο τον κόσμο. Η εταιρεία λειτουργεί με την ονομασία Merck στις Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά και με την ονομασία MSD στην Ευρώπη.

Σημαντικές πληροφορίες ασφαλείας

Πνευμονίτιδα παρουσιάστηκε σε 12 (2,9%) από τους 411 ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα που λάμβαναν pembrolizumab (την εγκεκριμένη ένδειξη στις Ηνωμένες Πολιτείες), περιλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2 ή 3 σε 8 (1,9%) και 1 (0,2%) ασθενή, αντίστοιχα.

Κολίτιδα (περιλαμβανομένης της μικροσκοπικής κολίτιδας) παρουσιάστηκε σε 4 (1%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2 ή 3 σε 1 (0,2%) και 2 (0,5%) ασθενείς αντίστοιχα.

Ηπατίτιδα (περιλαμβανομένης αυτοάνοσης ηπατίτιδας) παρουσιάστηκε σε 2 (0,5%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένου περιστατικού Βαθμού 4 σε 1 (0,2%) ασθενή.
Υποφυσίτιδα παρουσιάστηκε σε 2 (0,5%) από τους 411 ασθενείς, που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένου περιστατικού Βαθμού 2 σε 1 και περιστατικού Βαθμού 4 σε 1 (0,2% το καθένα) ασθενή.

Νεφρίτιδα παρουσιάστηκε σε 3 (0,7%) ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, στους οποίους περιλαμβάνεται μία περίπτωση αυτοάνοσης νεφρίτιδας Βαθμού 2 (0,2%) και δύο περιπτώσεις διάμεσης νεφρίτιδας με νεφρική ανεπάρκεια (0,5%), η μία Βαθμού 3 και η μία Βαθμού 4.

Υπερθυρεοειδισμός παρουσιάστηκε σε 5 (1,2%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένων περιπτώσεων Βαθμού 2 ή 3 σε 2 (0,5%) και 1 (0,2%) ασθενή αντίστοιχα. Υποθυρεοειδισμός παρουσιάστηκε σε 34 (8,3%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένης περίπτωσης Βαθμού 3 σε 1 (0,2%) ασθενή.

Μπορεί να παρουσιαστούν άλλες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, επαγόμενες από το ανοσοποιητικό. Οι ακόλουθες κλινικά σημαντικές, ανεπιθύμητες αντιδράσεις του ανοσοποιητικού παρουσιάστηκαν σε λιγότερο από 1% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε pembrolizumab: αποφολιδωτική δερματίτιδα, ραγοειδίτιδα, αρθρίτιδα, μυοσίτιδα, παγκρεατίτιδα, αιμολυτική αναιμία, εστιακές επιληπτικές κρίσεις που εμφανίζονται σε ασθενή με φλεγμονώδεις εστίες στο εγκεφαλικό παρέγχυμα, ανεπάρκεια επινεφριδίων, μυασθενικό σύνδρομο, οπτική νευρίτιδα, και ραβδομυόλυση.

Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το pembrolizumab ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, ή εάν η ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ενημερώστε την ασθενή για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Συμβουλεύετε τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση pembrolizumab.

Για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος, το pembrolizumab διακόπηκε για ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο 6% των 89 ασθενών που λάμβαναν τη συνιστώμενη δόση των 2 mg/kg και στο 9% των 411 ασθενών σε όλες τις υπό μελέτη δόσεις. Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάστηκαν στο 36% των ασθενών που έλαβαν pembrolizumab. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου που αναφέρθηκαν στο 2% ή περισσότερο των ασθενών ήταν νεφρική ανεπάρκεια, δύσπνοια, πνευμονία, κυτταρίτιδα.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (αναφέρθηκαν σε ≥20% των ασθενών) ήταν κόπωση (47%), βήχας (30%), ναυτία (30%), κνησμός (30%), εξάνθημα (29%), μειωμένη όρεξη (26%), δυσκοιλιότητα (21%), αρθραλγία (20%), και διάρροια (20%).

Η συνιστώμενη δόση pembrolizumab είναι 2 mg/kg η οποία χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά κάθε τρεις εβδομάδες έως την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Δεν έχει διεξαχθεί κάποια επίσημη μελέτη φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης φαρμάκων με pembrolizumab. Δεν είναι γνωστό εάν το pembrolizumab εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επειδή αρκετά φάρμακα εκκρίνονται στο μητρικό γάλα, συμβουλεύετε τις γυναίκες να διακόπτουν τη γαλουχία κατά τη διάρκεια θεραπείας με pembrolizumab. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab δεν έχει τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.