Τι δείχνει η κλινική μελέτη TECOS για τη σιταγλιπτίνη

Τα βασικά αποτελέσματα της κλινικής μελέτης TECOS – Μελέτη Αξιολόγησης των Καρδιαγγειακών Συμβαμάτων σε Ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 – που παρουσιάστηκαν πριν από μερικές ημέρες στο πλαίσιο του 75ου Συνεδρίου της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας και παράλληλα δημοσιεύτηκαν στην επιστημονική επιθεώρηση New England Journal of Medicine, ανακοίνωσε η MSD, γνωστή ως Merck στις ΗΠΑ και τον Καναδά.
Πρόκειται για μία συγκριτική μελέτη με εικονικό φάρμακο, στην οποία αξιολογήθηκε η καρδιαγγειακή ασφάλεια της σιταγλιπτίνης (αναστολέας DPP-4 της MSD) όταν προστέθηκε στη συνήθη θεραπεία σε περισσότερους από 14.000 ασθενείς.
Η μελέτη πέτυχε το πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο της μη-κατωτερότητας (το οποίο ορίζεται ως ο χρόνος έως το πρώτο επιβεβαιωμένο επεισόδιο: καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού, ή νοσηλείας λόγω ασταθούς στηθάγχης), σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία χωρίς τη λήψη σιταγλιπτίνης.
Συνολικά στην ανάλυση με πρόθεση θεραπείας (ΙΤΤ), το πρωτεύον τελικό σημείο επετεύχθη στο 11,4% των ασθενών (839 ασθενείς) που έλαβαν σιταγλιπτίνη, σε σύγκριση με το 11,6% των ασθενών (851 ασθενείς) που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό αυτό έφτανε στο 9,6% των ασθενών (695 ασθενείς) στην κατά πρωτόκολλο ανάλυση (PP) και στις δύο ομάδες, δηλαδή και σε αυτούς οι οποίοι έλαβαν σιταγλιπτίνη και σε όσους έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Επιπλέον, δεν προέκυψε αύξηση της νοσηλείας λόγω καρδιακής ανεπάρκειας και τα ποσοστά θνησιμότητας από οποιαδήποτε αιτία ήταν όμοια και στις δύο ομάδες, στοιχεία που αποτελούσαν τα δευτερεύοντα τελικά σημεία της μελέτης.
«Οι ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 έχουν ανάγκη από αντιυπεργλυκαιμική θεραπεία για να ρυθμίσουν τα επίπεδα σακχάρου στο αίμα τους. Καθώς οι ασθενείς αυτοί αντιμετωπίζουν υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακές επιπλοκές, είναι πολύ σημαντικό να διερευνούμε την ΚΑ ασφάλεια αυτών των θεραπειών,» ανέφερε ο συν-προεδρεύων της μελέτης Rury Holman, καθηγητής – διευθυντής του τμήματος Διαβητικών Φαρμάκων και Κλινικών Μελετών Διαβήτη, του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης. «Τα αποτελέσματα της TECOS έδειξαν ότι η σιταγλιπτίνη δεν αύξησε τον κίνδυνο εμφάνισης καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ένα πολυποίκιλο σύνολο ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου».
«Πιστεύουμε ότι τα αποτελέσματα της μελέτης TECOS προσφέρουν σημαντικές πληροφορίες σχετικά με το καρδιαγγειακό προφίλ ασφάλειας της σιταγλιπτίνης», δήλωσε ο Δρ. Roger M. Perlmutter, πρόεδρος των Εργαστηρίων Έρευνας της MSD. «Η μελέτη καρδιαγγειακού κινδύνου TECOS αντανακλά τις βέλτιστες προσπάθειες των κλινικών ερευνητών του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης, του Ινστιτούτου Κλινικών Ερευνών Ντιούκ και της MSD εκ μέρους των ασθενών που υποφέρουν παγκοσμίως από σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2».

Σχετικά με τη σιταγλιπτίνη
Η σιταγλιπτίνη ενδείκνυται ως επιπρόσθετη στη δίαιτα και την άσκηση σε ενήλικες ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για τη βελτίωση του γλυκαιμικού ελέγχου: ως μονοθεραπεία σε ασθενείς που δεν ελέγχονται επαρκώς με δίαιτα και άσκηση μόνον και για τους οποίους η μετφορμίνη δεν είναι κατάλληλη λόγω αντενδείξεων ή μη ανεκτικότητας ή ως διπλός ή τριπλός συνδυασμός με άλλα φάρμακα και ινσουλίνη όταν αυτά δεν παρέχουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο.
Η σιταγλιπτίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε από τα συστατικά αυτού του προϊόντος και δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 1 ή για την αντιμετώπιση της διαβητικής κετοξέωσης (ΔΚΟ).
Στις κλινικές μελέτες μονοθεραπείας και συνδυασμού με άλλους παράγοντες, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της σιταγλιπτίνης περιελάμβαναν υπογλυκαιμία, ρινοφαρυγγίτιδα, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, πονοκέφαλο και περιφερικό οίδημα, ενώ η υπογλυκαιμία έχει αναφερθεί και μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου. Οι ασθενείς που λαμβάνουν σιταγλιπτίνη θα πρέπει να ενημερώνουν άμεσα το θεράποντα ιατρό τους και, ενδεχομένως, να διακόπτουν το φάρμακο σε περίπτωση εμφάνισης σοβαρού, επίμονου πόνου στην κοιλιά ή αναφυλακτικών/αναφυλακτοειδών αντιδράσεων, καθώς, μετά την κυκλοφορία της σιταγλιπτίνης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παγκρεατίτιδας και σοβαρών αντιδράσεων υπερευαισθησίας σε ασθενείς που ελάμβαναν το φάρμακο.

Πρόσθετα ευρήματα της μελέτης καρδιαγγειακής ασφάλειας TECOS
H TECOS ήταν μια μελέτη βασισμένη σε συμβάματα, για την αξιολόγηση της μακροχρόνιας καρδιαγγειακής ασφάλειας της προσθήκης σιταγλιπτίνης στη συνήθη θεραπεία, σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία χωρίς σιταγλιπτίνη, σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαγνωσμένη καρδιαγγειακή νόσο. ii Επιπρόσθετα της επίτευξης του πρωτεύοντος σύνθετου τελικού σημείου της μελέτης για τη μη αύξηση του καρδιαγγειακού κινδύνου, η σιταγλιπτίνη πέτυχε και το δευτερεύον σύνθετο τελικό σημείο (το οποίο ορίζεται ως ο χρόνος ως το πρώτο επιβεβαιωμένο επεισόδιο: καρδιαγγειακού θανάτου, μη θανατηφόρου εμφράγματος του μυοκαρδίου, μη θανατηφόρου εγκεφαλικού), επιδεικνύοντας μη – κατωτερότητα σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία χωρίς σιταγλιπτίνη (HR=0,99; 95% Cl [0,89 – 1,11]; p<0,001 για μη – κατωτερότητα).
Στα επιπρόσθετα δευτερεύοντα τελικά σημεία που αξιολογούσαν το πρώτο επιβεβαιωμένο επεισόδιο, νοσηλεία για καρδιακή ανεπάρκεια αναφέρθηκε σε 3,1% των ασθενών που έλαβαν σιταγλιπτίνη (228 ασθενείς) και σε 3,1% των ασθενών (229 ασθενείς) που έλαβαν εικονικό φάρμακο (HR=1,00; 95% Cl [0,83 – 1,20]). i Η θνησιμότητα απ’ όλες τις αιτίες ήταν παρόμοια και στις δύο ομάδες θεραπείας με τα ποσοστά να είναι 7,5% των ασθενών στην ομάδα της σιταγλιπτίνης (547 ασθενείς) και 7,3% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (537 ασθενείς) (HR=1,01; 95% Cl [0,90 – 1,14]).
Η οξεία παγκρεατίτιδα ήταν σπάνια και διαπιστώθηκε σε 0,3% των ασθενών της ομάδας σιταγλιπτίνης (23 ασθενείς) και σε 0,2% των ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (12 ασθενείς); η διαφορά δεν ήταν στατιστικά σημαντική μεταξύ των δύο ομάδων (p=0,065). i Επίσης, σπάνιος ήταν ο καρκίνος του παγκρέατος, που διαπιστώθηκε σε 0,1% των ασθενών της ομάδας σιταγλιπτίνης (9 ασθενείς) και 0,2% των ασθενών της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (14 ασθενείς) και δεν ήταν στατιστικά διαφορετικός μεταξύ των δύο ομάδων (p=0,322).
Σε πρόσθετες δευτερεύουσες αναλύσεις του σύνθετου σημείου νοσηλείας από καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακού θανάτου, η πρώτη επιβεβαιωμένη νοσηλεία από καρδιακή ανεπάρκεια ή καρδιαγγειακό θάνατο συνέβη σε 7,3% της ομάδας σιταγλιπτίνης (538 ασθενείς) έναντι 7,2% της ομάδας εικονικού φαρμάκου (525 ασθενείς) (HR=1,02; 95% Cl [0,90 – 1,15]). Το ποσοστό των ασθενών με καρδιαγγειακό θάνατο ήταν 5,2% στην ομάδα σιταγλιπτίνης (380 ασθενείς) έναντι 5,0% της ομάδας εικονικού φαρμάκου (366 ασθενείς) (HR=1,03; 95% Cl [0,89 – 1,19]).
Το ποσοστό των ασθενών με μη καρδιαγγειακό θάνατο ήταν 2,3% και στις δύο ομάδες. Θάνατος από λοίμωξη συνέβη σε 0,6% και 0,7% στις δύο ομάδες σιταγλιπτίνης και εικονικού φαρμάκου αντίστοιχα. i Μια μικρή μείωση του εκτιμώμενου ρυθμού σπειραματικής διήθησης eGFR, παράγοντα μέτρησης της νεφρικής λειτουργίας, παρατηρήθηκε και στις δύο ομάδες κατά τη διάρκεια της μελέτης: τον 48ο μήνα η μέση αλλαγή της αρχικής τιμής της eGFR ήταν -4,0+19,4 mL/min/1,73m2 στην ομάδα της σιταγλιπτίνης σε σύγκριση με το -2,8+18,3 mL/min/1,73m2 της ομάδας εικονικού φαρμάκου.
Για την ελαχιστοποίηση οιασδήποτε πιθανής επίδρασης που μπορεί να προκαλέσει η διαφορά ελέγχου γλυκόζης στα καρδιαγγειακά αποτελέσματα, η μελέτη στόχευσε στην επίτευξη παρόμοιων ελέγχων γλυκόζης (γλυκαιμικών ισορροπιών) μεταξύ των δύο ομάδων. Στους τέσσερις μήνες, το μέσο επίπεδο γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης HbA1c ήταν 0,4% μικρότερο στην ομάδα σιταγλιπτίνης έναντι της ομάδας εικονικού φαρμάκου, ποσοστό που μειώθηκε ακόμα περισσότερο στο 0,1% κατά τη διάρκεια των επανελέγχων των ασθενών. i Αυτό είχε σαν αποτέλεσμα μια συνολική διαφορά της τάξεως του -0,29% σε ασθενείς της ομάδας σιταγλιπτίνης έναντι αυτών της ομάδας εικονικού φαρμάκου. i Σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, λιγότεροι ασθενείς της ομάδας σιταγλιπτίνης έλαβαν αντιυπεργλυκαιμικούς παράγοντες κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης (1.591 έναντι 2.046 ασθενών αντίστοιχα; p<0,001) και ήταν λιγότερο πιθανό να ξεκινήσουν χρόνια θεραπεία ινσουλίνης (542 έναντι 744 ασθενών αντίστοιχα; p,0,001).

Μέθοδοι μελέτης και σχεδιασμός
Η TECOS είχε επικεφαλής μια ανεξάρτητη ακαδημαϊκή ερευνητική συνεργασία μεταξύ της Ομάδας Δοκιμών Διαβήτη (DTU) του Πανεπιστημίου της Οξφόρδης και του Ινστιτούτου Κλινικών Δοκιμών του Πανεπιστημίου Ντιούκ (DCRI) και επιχορηγήθηκε από την MSD. Ένα σύνολο 14.735 ασθενών από 38 χώρες τυχαιοποιήθηκε μεταξύ Δεκεμβρίου 2008 και Ιουλίου 2012. i Εξ αυτών, 14.671 ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στην ανάλυση πρόθεσης θεραπείας (ITT), με 7.322 να εισάγονται στην ομάδα σιταγλιπτίνης και 7.339 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου, επιπρόσθετα της συνήθους θεραπείας τους. Η διάμεση περίοδος παρακολούθησης των ασθενών ήταν τρία χρόνια, με μέγιστη περίοδο παρακολούθησης τα 5,7 χρόνια.
Οι ασθενείς που εισήχθησαν στη μελέτη είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 με επιβεβαιωμένη καρδιαγγειακή νόσο στις στεφανιαίες, εγκεφαλικές ή περιφερειακές αρτηρίες. Οι ασθενείς είχαν ηλικία τουλάχιστον 50 ετών, είχαν αρχική τιμή HbA1c μεταξύ 6,5 και 8% και έλαβαν σταθερή δόση για τουλάχιστον 3 μήνες είτε: μονοθεραπεία, ή διπλό συνδυασμό μετφορμίνης, πιογλιταζόνης ή μιας σουλφονυλουρίας; ή ινσουλίνη ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με σταθερή δόση μετφορμίνης. i Οι συμμετέχοντες έλαβαν σιταγλιπτίνη 100 mg ημερησίως με τυχαία επιλογή (50 mg ημερησίως αν η αρχική τιμή eGFR ήταν ≥30 και ≤50 mL/min/1,73m2) ή την αντίστοιχη δοσολογία εικονικού φαρμάκου.
Η πρωτεύουσα υπόθεση μη – κατωτερότητας αξιολογήθηκε προσδιορίζοντας αν το ανώτατο όριο του 95% του διαστήματος εμπιστοσύνης για την αναλογία κινδύνου πρωτεύοντος σύνθετου καρδιαγγειακού τελικού σημείου (χρονικό διάστημα μέχρι το πρώτο επεισόδιο) μεταξύ των ομάδων σιταγλιπτίνης και εικονικού φαρμάκου στον σύμφωνα με το πρωτόκολλο πληθυσμό, δεν θα ξεπερνούσε το 1,3 με μια επιπλέον υποστηρικτική ανάλυση στον πληθυσμό προς θεραπεία (ITT). Αν η μη-κατωτερότητα επιτυγχανόταν για το σύνθετο τελικό σημείο, θα ελεγχόταν και η πιθανή ανωτερότητα στον πληθυσμό προς θεραπεία (ΙΤΤ)

Σχετικά με την MSD
Η MSD (Merck Sharp & Dohme) ξεκίνησε τη λειτουργία της στην Ελλάδα τον Ιούνιο του 2010 απασχολώντας σήμερα περισσότερους από 230 υπαλλήλους. Αποτελεί θυγατρική εταιρεία του πολυεθνικού Ομίλου Merck & Co, με έδρα το Kenilworth του New Jersey που απασχολεί 74.000 εργαζομένους σε 140 χώρες σε όλο τον κόσμο. Η εταιρεία λειτουργεί με την ονομασία Merck στις Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά και με την ονομασία MSD στην Ευρώπη.