Το βραβείο Νόμπελ Ιατρικής για το 2018

Το βραβείο Νόμπελ στη Φυσιολογία ή την Ιατρική 2018 απονεμήθηκε από κοινού στους James P. Allison και Tasuku Honjo για τις ανακαλύψεις, που έκαναν στον τομέα της ανοσογκολογίας και οδήγησαν στις νέες, επαναστατικές ανοσοθεραπείες κατά του καρκίνου.

Ο James P. Allison μελέτησε μία γνωστή πρωτεΐνη που λειτουργεί ως φρένο στο ανοσοποιητικό σύστημα. Συνειδητοποίησε τις δυνατότητες απελευθέρωσης του φρένου και με αυτόν τον τρόπο να απελευθερώνει τα κύτταρα του ανοσοποιητικού για να επιτεθούν στους όγκους. Στη συνέχεια ανέπτυξε αυτή τη θεωρία σε μια εντελώς νέα προσέγγιση για τη θεραπεία των ασθενών.

Παράλληλα, ο Tasuku Honjo ανακάλυψε μια πρωτεΐνη στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος και μετά από προσεκτική μελέτη της λειτουργίας της, τελικά αποκάλυψε ότι λειτουργεί επίσης ως φρένο αλλά με διαφορετικό μηχανισμό δράσης. Οι θεραπείες που βασίζονται στην ανακάλυψή του αποδείχθηκαν εντυπωσιακά αποτελεσματικές στην καταπολέμηση του καρκίνου.

Ο καρκίνος περιλαμβάνει πολλές διαφορετικές ασθένειες, οι οποίες χαρακτηρίζονται από ανεξέλεγκτο πολλαπλασιασμό μη φυσιολογικών κυττάρων με ικανότητα εξάπλωσης σε υγιή όργανα και ιστούς. Υπάρχουν διάφορες θεραπευτικές προσεγγίσεις για τη θεραπεία του καρκίνου, συμπεριλαμβανομένης της χειρουργικής επέμβασης, της ακτινοβολίας και άλλων στρατηγικών, μερικές από τις οποίες έχουν βραβευθεί με προηγούμενα βραβεία Νόμπελ.

Αυτές περιλαμβάνουν μεθόδους για θεραπεία ορμονών για καρκίνο του προστάτη (Huggins, 1966), χημειοθεραπεία (Elion and Hitchins, 1988) και μεταμόσχευση μυελού των οστών για λευχαιμία (Thomas 1990). Ωστόσο, ο προχωρημένος καρκίνος παραμένει εξαιρετικά δύσκολος στη θεραπεία και απαιτούνται απεγνωσμένα νέες θεραπευτικές στρατηγικές.

Η αρχική ιδέα

Στα τέλη του 19ου αιώνα και στις αρχές του 20ού αιώνα προέκυψε η ιδέα ότι η ενεργοποίηση του ανοσοποιητικού συστήματος μπορεί να είναι μια τέτοια στρατηγική για την επίθεση των καρκινικών κυττάρων. Μάλιστα, έγιναν προσπάθειες για να μολύνουν τους ασθενείς με βακτήρια και να ενεργοποιήσουν την άμυνά τους. Αυτές οι προσπάθειες είχαν μόνο μέτρια αποτελέσματα, αλλά μια παραλλαγή αυτής της στρατηγικής χρησιμοποιείται σήμερα στη θεραπεία του καρκίνου της ουροδόχου κύστης.

Διαπιστώθηκε ότι χρειάζονται περισσότερες γνώσεις. Πολλοί επιστήμονες ασχολούνταν με έντονη βασική έρευνα και αποκάλυψαν βασικούς μηχανισμούς ρύθμισης της ανοσίας και επίσης έδειξαν πως το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να αναγνωρίσει τα καρκινικά κύτταρα. Παρά την αξιοσημείωτη επιστημονική πρόοδο, όμως, οι προσπάθειες ανάπτυξης γενικευμένων νέων στρατηγικών κατά του καρκίνου αποδείχθηκαν δύσκολες.

Θεμέλιος λίθος στην άμυνα του ανοσοποιητικού μας συστήματος είναι τα Τ κύτταρα (ένας τύπος λευκών αιμοσφαιρίων). Τα Τ κύτταρα έχει βρεθεί ότι έχουν υποδοχείς που δεσμεύονται με δομές που αναγνωρίζονται ως «εχθροί» και τέτοιες αλληλεπιδράσεις πυροδοτούν το ανοσοποιητικό σύστημα να εμπλακεί στην άμυνα. Αλλά επιπρόσθετες πρωτεΐνες που δρουν ως επιταχυντές Τ-κυττάρων απαιτούνται επίσης για την ενεργοποίηση μιας πλήρους αντίδρασης του ανοσοποιητικού (ανοσοαπόκριση).

Πολλοί επιστήμονες συνέβαλαν σε αυτή τη σημαντική βασική έρευνα και προσδιόρισαν άλλες πρωτεΐνες που λειτουργούν ως φρένα στα Τ κύτταρα, αναστέλλοντας την ανοσοποιητική ενεργοποίηση. Αυτή η περίπλοκη ισορροπία μεταξύ επιταχυντών και φρένων είναι απαραίτητη για τον αυστηρό έλεγχο. Εξασφαλίζει ότι το ανοσοποιητικό σύστημα εμπλέκεται επαρκώς στην επίθεση εναντίον ξένων μικροοργανισμών, ενώ αποφεύγεται η υπερβολική ενεργοποίηση που μπορεί να οδηγήσει σε αυτοάνοση καταστροφή υγιών κυττάρων και ιστών.

Νέα αρχή για την ανοσοθεραπεία

Κατά τη διάρκεια της δεκαετίας του 1990, στο εργαστήριό του στο Πανεπιστήμιο Berkeley της Καλιφόρνια, ο James P. Allison μελέτησε την  πρωτεΐνη CTLA-4 των Τ κυττάρων. Ήταν ένας ανάμεσα σε αρκετούς επιστήμονες που είχαν κάνει την παρατήρηση ότι το CTLA-4 λειτουργεί ως φρένο στα Τ κύτταρα.

Άλλες ερευνητικές ομάδες εκμεταλλεύτηκαν τον μηχανισμό ως στόχο στην αντιμετώπιση αυτοάνοσων νόσων. Όμως, ο Allison είχε μια εντελώς διαφορετική ιδέα. Είχε ήδη αναπτύξει ένα αντίσωμα που θα μπορούσε να δεσμεύσει το CTLA-4 και να εμποδίσει τη λειτουργία του.

Μετά έθεσε ως στόχο να διερευνήσει αν ο αποκλεισμός του CTLA-4 θα μπορούσε να απεμπλέξει το φρένο Τ κυττάρων και να απελευθερώσει το ανοσοποιητικό σύστημα για να επιτεθεί στα καρκινικά κύτταρα. Ο Allison και οι συνεργάτες του πραγματοποίησαν ένα πρώτο πείραμα στα τέλη του 1994 και τα αποτελέσματα ήταν θεαματικά.

Τα ποντίκια με καρκίνο είχαν θεραπευτεί με τα αντισώματα που αναστέλλουν το φρένο και ξεκλειδώνουν τη δράση των Τ κυττάρων κατά του όγκου. Παρά το μικρό ενδιαφέρον από τη φαρμακευτική βιομηχανία, ο Allison συνέχισε τις έντονες προσπάθειές του να αναπτύξει τη στρατηγική σε μια θεραπεία για τον άνθρωπο.

Τα πολλά υποσχόμενα αποτελέσματα σύντομα προέκυψαν από διάφορες ομάδες και το 2010 μια σημαντική κλινική μελέτη έδειξε εντυπωσιακά αποτελέσματα σε ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα, έναν τύπο καρκίνου του δέρματος. Σε αρκετούς ασθενείς εξαφανίστηκαν τα σημάδια του υπολειπόμενου καρκίνου. Τέτοια αποτελέσματα δεν είχαν συμβεί ποτέ πριν σε αυτή την ομάδα ασθενών.

Ανακάλυψη του PD-1

Το 1992, λίγα χρόνια πριν από την ανακάλυψη του Allison, ο Tasuku Honjo ανακάλυψε το PD-1, μια άλλη πρωτεΐνη, που εκφράζεται στην επιφάνεια των Τ-κυττάρων. Αποφασισμένος να ξεδιπλώσει το ρόλο του, διερεύνησε σχολαστικά τη λειτουργία του σε μια σειρά από πειράματα που διεξήχθησαν για πολλά χρόνια στο εργαστήριό του στο Πανεπιστήμιο του Κιότο.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το PD-1, παρόμοιο με το CTLA-4, λειτουργεί ως φρένο των Τ κυττάρων αλλά λειτουργεί με διαφορετικό μηχανισμό. Σε πειράματα σε ζώα, ο αποκλεισμός του PD-1 αποδείχθηκε επίσης ότι αποτελεί μια πολλά υποσχόμενη στρατηγική για την καταπολέμηση του καρκίνου, όπως κατέδειξε ο Honjo και άλλες ερευνητικές ομάδες.

Αυτό άνοιξε το δρόμο για τη χρήση του PD-1 ως στόχου στη θεραπεία ασθενών. Η κλινική ανάπτυξη ακολούθησε και το 2012 μια βασική μελέτη κατέδειξε σαφή αποτελεσματικότητα στη θεραπεία ασθενών με διαφορετικούς τύπους καρκίνου. Τα αποτελέσματα ήταν θεαματικά, οδηγώντας σε μακροχρόνια ύφεση και πιθανή θεραπεία σε αρκετούς ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο, μια κατάσταση που είχε θεωρηθεί προηγουμένως ουσιαστικά αθεράπευτη.

Ανοσοθεραπεία σήμερα και στο μέλλον

Μετά τις αρχικές μελέτες για τις πρωτεΐνες CTLA-4 και PD-1, η κλινική ανάπτυξη ήταν δραματική. Γνωρίζουμε τώρα ότι η θεραπεία, η οποία συχνά αναφέρεται ως “ανοσοθεραπεία”, έχει ουσιαστικά αλλάξει ριζικά την πρόγνωση για ορισμένες ομάδες ασθενών με προχωρημένο καρκίνο.

Όπως συμβαίνει και με άλλες θεραπείες για τον καρκίνο, παρατηρούνται ανεπιθύμητες παρενέργειες, οι οποίες μπορεί να είναι σοβαρές, ακόμη και απειλητικές για τη ζωή. Προκαλούνται από μια υπερδραστική ανοσοαπόκριση που οδηγεί σε αυτοάνοσες αντιδράσεις, αλλά είναι συνήθως διαχειρίσιμες. Η έντονη συνεχιζόμενη έρευνα επικεντρώνεται στην αποσαφήνιση των μηχανισμών δράσης, με στόχο τη βελτίωση των θεραπειών και τη μείωση των παρενεργειών.

Από τις προαναφερόμενες δύο στρατηγικές θεραπείας, η θεραπεία με την PD-1 έχει αποδειχθεί πιο αποτελεσματική και θετικά αποτελέσματα παρατηρούνται σε διάφορους τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του πνεύμονα, του καρκίνου του νεφρού, του λεμφώματος και του μελανώματος.

Νέες κλινικές μελέτες δείχνουν ότι η συνδυασμένη θεραπεία, η οποία στοχεύει τόσο το CTLA-4 όσο και το PD-1, μπορεί να είναι ακόμα πιο αποτελεσματική, όπως αποδεικνύεται σε ασθενείς με μελάνωμα. Έτσι, οι Allison και Honjo έχουν εμπνεύσει τις προσπάθειες να συνδυάσουν διαφορετικές στρατηγικές για να απελευθερώσουν τα φρένα στο ανοσοποιητικό σύστημα με στόχο την εξάλειψη των καρκινικών κυττάρων ακόμα πιο αποτελεσματικά.

Για περισσότερα από 100 χρόνια οι επιστήμονες επιχείρησαν να εμπλέξουν το ανοσοποιητικό σύστημα στην καταπολέμηση του καρκίνου. Μέχρι τις σημαντικές ανακαλύψεις των δύο βραβευθέντων, η πρόοδος στην κλινική ανάπτυξη ήταν μέτρια. Η ανοσοθεραπεία έχει φέρει επανάσταση στη θεραπεία του καρκίνου και έχει αλλάξει θεμελιωδώς τον τρόπο με τον οποίο μπορεί να αντιμετωπιστεί ο καρκίνος.