MSD: Συμπληρωματική αίτηση για το pembrolizumab στον μη μικροκυτταρικό καρκίνο

Πιο συγκεκριμένα, αναφορικά με το ανεγχείρητο μεταστατικό μελάνωμα, η MSD ανακοίνωσε ότι σύμφωνα με τα αποτελέσματα της τυχαιοποιημένης πιλοτικής κλινικής μελέτης Φάσης 3 KEYNOTE-006, το pembrolizumab αποδείχτηκε στατιστικά ανώτερο του ipilimumab όσον αφορά στην Επιβίωση Χωρίς Εξέλιξη της Νόσου (Progression Free Survival), την Συνολική Επιβίωση (Overall Survival) και το Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης (Overall Response Rate). Επίσης υπήρχε μικρότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών. Μάλιστα, λόγω αυτών των αποτελεσμάτων, η μελέτη, όπως είχε ανακοινωθεί και στις 24 Μαρτίου τερματίστηκε πρόωρα. Τα αποτελέσματα παρουσιάστηκαν από τον Dr Antonis Ribas του Jonsson Comprehensive Cancer Center του Πανεπιστημίου της Καλιφόρνια και ανακοινώθηκαν επίσης στο New England Journal of Medicine. Η MSD στα μέσα του 2015, βασισμένη στα αποτελέσματα της Keynote -006, αναμένεται να καταθέσει συμπληρωματική Αίτηση Βιολογικής Άδειας στον FDA για το pembrolizumab ως πρώτης γραμμής θεραπεία στο μεταστατικό μελάνωμα.
Σύμφωνα με τον Dr Roger Perlmutter Πρόεδρο των Merck Research Laboratories, «μέσα από το πρόγραμμα ανάπτυξης που ακολουθούμε για το Keytruda, ο στόχος μας είναι να εξελίξουμε την μαχροχρόνια διαχείριση της νόσου και την συνολική επιβίωση των ανθρώπων που πάσχουν από καρκίνο».
Ταυτόχρονα, η MSD παρουσίασε τα πρώτα αποτελέσματα της μελέτης KEYNOTE-028 για τη χρήση pembrolizumab σε 25 ασθενείς με προχωρημένο υπεζοκωτικό μεσοθηλίωμα, μιας σπάνιας και δύσκολα αντιμετωπίσιμης κακοήθειας των υμένων που καλύπτει τους πνεύμονες , την κοιλία και άλλα όργανα. Σύμφωνα λοιπόν με τα αποτελέσματα αυτά, παρατηρήθηκε ένα Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης (επιβεβαιωμένο και μη επιβεβαιωμένο) της τάξης του 28%, σε θεραπεία με pembrolizumab σε ασθενείς με όγκους που είχαν έκφραση του PD-L1. Επιπρόσθετα, 48% των ασθενών επέδειξαν σταθερότητα στην ασθένεια, ανεβάζοντας έτσι το ποσοστό ελέγχου της ασθένειας στο 76%. Τα στοιχεία που παρουσιάστηκαν στο Συνέδριο είναι πολύ σημαντικά καθώς είναι η πρώτη φορά που παρουσιάζονται ελπιδοφόρα στοιχεία από μια anti – PD 1 θεραπεία για το υπεζωκοτικό μεσοθηλίωμα, το οποίο αποτελεί μια σπάνια μορφή κακοήθειας , δύσκολα θεραπεύσιμη και με περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές.
Τέλος, η MSD ανακοίνωσε νέα στοιχεία από τη κλινική μελέτη Φάσης 1β KEYNOTE-001 που αξιολογεί τη χρήση pembrolizumab σε πρωτοθεραπευόμενους και ασθενείς που είχαν λάβει θεραπεία με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (Non-Small Cell Lung Cancer – NSCLC). Βάσει της ανάλυσης των αξιολογημένων στοιχείων από 313 ασθενείς με όγκους που είχαν έκφραση του PD-L1, το Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης ήταν 45,4% για ασθενείς με καρκινικά κύτταρα θετικά σε PD-L1 σε ποσοστό 50% ή μεγαλύτερο. Σε άλλες υποομάδες, το Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης ανήλθε στο 16,5% σε ασθενείς με καρκινικά κύτταρα θετικά σε PD-L1 σε ποσοστό 1 – 49% και στο 10,7% σε ασθενείς με καρκινικά κύτταρα θετικά σε PD-L1 λιγότερο από 1%. Στον συνολικό πληθυσμό της έρευνας, το Συνολικό Ποσοστό Ανταπόκρισης ανήλθε στο 19,4%. Στα αποτελέσματα αυτής της μελέτης στηρίχθηκε ο χαρακτηρισμός της καινοτόμου θεραπείας και η πρόσφατη κατάθεση του φακέλου στον FDA για τον προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της μελέτης η έκφραση του PD –L1 ίσως αποτελέσει έναν σχετικό βιοδείκτη που θα αναγνωρίσει ασθενείς με μεγαλύτερη πιθανότητα να ανταποκριθούν στην θεραπεία με pembrolizumab.
Σύμφωνα μάλιστα με τα τελευταία αυτά αποτελέσματα της KEYNOTE-001 για τον μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα, η MSD υπέβαλλε συμπληρωματική Αίτηση Βιολογικής Άδειας (Biologics Licence Application – BLA) στον Αμερικανικό οργανισμό φαρμάκων (Food & Drug Administration – FDA). H αίτηση αφορά την έγκριση για ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα που υποτροπίασαν υπό ή μετά από θεραπεία βασισμένη σε πλατίνα και μετά από εγκεκριμένη από το FDA θεραπεία για ALK ή EGFR μεταλλαγές, εάν υπήρχαν. Βάσει της σχετικής νομοθεσίας, ο FDA θα πρέπει να αποφασίσει σε 60 ημέρες αν θα γίνει αποδεκτό ή όχι το αίτημα για εξέταση.

Σχετικά με το pembrolizumab
Το pembrolizumab είναι ένα εξανθρωποιημένο μονοκλωνικό αντίσωμα που μπλοκάρει την αλληλεπίδραση μεταξύ PD-1 (προγραμματισμένος κυτταρικό θάνατος) και των συνδετών του PD-L1 και PD-L2. Με την κατάληψη του PD-1 υποδοχέα και με την παρεμπόδιση της αλληλεπίδρασης με τους συνδέτες, το pembrolizumab απελευθερώνει από την αναστολή ανοσοαπόκρισης μέσω του PD1, συμπεριλαμβανομένης και της αντικαρκινικής ανοσοαπόκρισης. Το pembrolizumab βρίσκεται σε καθεστώς αξιολόγησης από τον ΕΜΑ.
To pembrolizumab έχει εγκριθεί και χορηγείται στις ΗΠΑ σε δοσολογία 2 mg/kg με ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά κάθε τρεις εβδομάδες, για τη θεραπεία ασθενών με μη εγχειρήσιμο ή μεταστατικό μελάνωμα μετά την υποτροπή της νόσου με τη χρήση ιπιλιμουμάμπης ή σε περιπτώσεις ύπαρξης θετικής μετάλλαξης BRAF V600, μετά τη χρήση αναστολέα BRAF. Η ένδειξη αυτή εγκρίθηκε στις ΗΠΑ μέσω επιταχυνόμενης διαδικασίας, βασισμένης στον ρυθμό απόκρισης του όγκου και στην διάρκεια της απόκρισης. Δεν έχει διαπιστωθεί ακόμα μια βελτίωση στην επιβίωση ή σε συμπτώματα που σχετίζονται με την ασθένεια. Η συνέχιση της έγκρισης της θεραπείας για αυτή την ένδειξη είναι πιθανή, μετά από επαλήθευση και περιγραφή του κλινικού οφέλους των επιβεβαιωτικών δοκιμών.

Εστιάζοντας στον Καρκίνο
Στο Τμήμα Ογκολογίας της MSD, ο στόχος μας είναι να μετατρέπουμε τα επαναστατικά επιτεύγματα της επιστήμης σε βιοϊατρικές καινοτομίες για να βοηθάμε τους ανθρώπους με καρκίνο σε όλο τον κόσμο. Πάθος μας είναι να στηρίζουμε τους ανθρώπους στον αγώνα τους ενάντια στον καρκίνο, σταθερή μας δέσμευση να ενισχύουμε την προσβασιμότητα στα φάρμακά μας και βασική μας προτεραιότητα να καινοτομούμε στην ανοσο-ογκολογική έρευνα δίνοντας περισσότερες ελπίδες στους ανθρώπους που πάσχουν από καρκίνο.

Σημαντικές πληροφορίες ασφαλείας
Πνευμονίτιδα παρουσιάστηκε σε 12 (2,9%) από τους 411 ασθενείς με προχωρημένο μελάνωμα που λάμβαναν pembrolizumab (την εγκεκριμένη ένδειξη στις Ηνωμένες Πολιτείες), περιλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2 ή 3 σε 8 (1,9%) και 1 (0,2%) ασθενή, αντίστοιχα.
Κολίτιδα (περιλαμβανομένης της μικροσκοπικής κολίτιδας) παρουσιάστηκε σε 4 (1%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένων περιστατικών Βαθμού 2 ή 3 σε 1 (0,2%) και 2 (0,5%) ασθενείς αντίστοιχα.
Ηπατίτιδα (περιλαμβανομένης αυτοάνοσης ηπατίτιδας) παρουσιάστηκε σε 2 (0,5%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένου περιστατικού Βαθμού 4 σε 1 (0,2%) ασθενή.
Υποφυσίτιδα παρουσιάστηκε σε 2 (0,5%) από τους 411 ασθενείς, που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένου περιστατικού Βαθμού 2 σε 1 και περιστατικού Βαθμού 4 σε 1 (0,2% το καθένα) ασθενή.
Νεφρίτιδα παρουσιάστηκε σε 3 (0,7%) ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, στους οποίους περιλαμβάνεται μία περίπτωση αυτοάνοσης νεφρίτιδας Βαθμού 2 (0,2%) και δύο περιπτώσεις διάμεσης νεφρίτιδας με νεφρική ανεπάρκεια (0,5%), η μία Βαθμού 3 και η μία Βαθμού 4.
Υπερθυρεοειδισμός παρουσιάστηκε σε 5 (1,2%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένων περιπτώσεων Βαθμού 2 ή 3 σε 2 (0,5%) και 1 (0,2%) ασθενή αντίστοιχα. Υποθυρεοειδισμός παρουσιάστηκε σε 34 (8,3%) από τους 411 ασθενείς που λάμβαναν pembrolizumab, περιλαμβανομένης περίπτωσης Βαθμού 3 σε 1 (0,2%) ασθενή.
Μπορεί να παρουσιαστούν άλλες κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες αντιδράσεις, επαγόμενες από το ανοσοποιητικό. Οι ακόλουθες κλινικά σημαντικές, ανεπιθύμητες αντιδράσεις του ανοσοποιητικού παρουσιάστηκαν σε λιγότερο από 1% των ασθενών στους οποίους χορηγήθηκε pembrolizumab: αποφολιδωτική δερματίτιδα, ραγοειδίτιδα, αρθρίτιδα, μυοσίτιδα, παγκρεατίτιδα, αιμολυτική αναιμία, εστιακές επιληπτικές κρίσεις που εμφανίζονται σε ασθενή με φλεγμονώδεις εστίες στο εγκεφαλικό παρέγχυμα, ανεπάρκεια επινεφριδίων, μυασθενικό σύνδρομο, οπτική νευρίτιδα, και ραβδομυόλυση.
Με βάση τον μηχανισμό δράσης του, το pembrolizumab ενδέχεται να προκαλέσει βλάβη στο έμβρυο όταν χορηγείται σε έγκυο γυναίκα. Εάν χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, ή εάν η ασθενής καταστεί έγκυος κατά τη διάρκεια της θεραπείας, ενημερώστε την ασθενή για τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο. Συμβουλεύετε τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία να χρησιμοποιούν ιδιαίτερα αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για 4 μήνες μετά την τελευταία δόση pembrolizumab.
Για τη θεραπεία του προχωρημένου μελανώματος, το pembrolizumab διακόπηκε για ανεπιθύμητες αντιδράσεις στο 6% των 89 ασθενών που λάμβαναν τη συνιστώμενη δόση των 2 mg/kg και στο 9% των 411 ασθενών σε όλες τις υπό μελέτη δόσεις. Σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις παρουσιάστηκαν στο 36% των ασθενών που έλαβαν pembrolizumab. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες αντιδράσεις του φαρμάκου που αναφέρθηκαν στο 2% ή περισσότερο των ασθενών ήταν νεφρική ανεπάρκεια, δύσπνοια, πνευμονία, κυτταρίτιδα.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες αντιδράσεις (αναφέρθηκαν σε ≥20% των ασθενών) ήταν κόπωση (47%), βήχας (30%), ναυτία (30%), κνησμός (30%), εξάνθημα (29%), μειωμένη όρεξη (26%), δυσκοιλιότητα (21%), αρθραλγία (20%), και διάρροια (20%).
Η συνιστώμενη δόση pembrolizumab είναι 2 mg/kg η οποία χορηγείται ως ενδοφλέβια έγχυση για 30 λεπτά κάθε τρεις εβδομάδες έως την εξέλιξη της νόσου ή μη αποδεκτή τοξικότητα. Δεν έχει διεξαχθεί κάποια επίσημη μελέτη φαρμακοκινητικής αλληλεπίδρασης φαρμάκων με pembrolizumab. Δεν είναι γνωστό εάν το pembrolizumab εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Επειδή αρκετά φάρμακα εκκρίνονται στο μητρικό γάλα, συμβουλεύετε τις γυναίκες να διακόπτουν τη γαλουχία κατά τη διάρκεια θεραπείας με pembrolizumab. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του pembrolizumab δεν έχει τεκμηριωθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς.