Νέα δεδομένα για το Dupilumab στην ατοπική δερματίτιδα της Sanofi

Η Sanofi και η Regeneron Pharmaceuticals, Inc. ανακοίνωσαν τα αποτελέσματα των μελετών LIBERTY AD SOLO 1 και SOLO 2 (που δημοσιεύτηκαν στο ιατρικό περιοδικό The New England Journal of Medicine), δύο ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών Φάσης 3 για την αξιολόγηση του υπό έρευνα Dupilumab σε ενήλικες ασθενείς με ανεπαρκώς ελεγχόμενη μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα (ΑΔ).
Οι μελέτες πέτυχαν τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία τους που αξιολόγησαν την έκταση και τη σοβαρότητα της νόσου. Επιπλέον, και οι δύο κλινικές μελέτες πέτυχαν τα κύρια δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που αφορούν τη μέτρηση παραμέτρων που σχετίζονται με τη μείωση του κνησμού, τη βελτίωση των αναφερόμενων από τον ασθενή συμπτωμάτων άγχους και κατάθλιψης, καθώς και κάποιων παραμέτρων που συνδέονται με την ποιότητα ζωής. Το Dupilumab αναστέλλει τον σηματοδοτικό μηχανισμό των IL-4 και IL-13, δύο βασικών κυτοκινών που απαιτούνται για την ανοσολογική απάντηση τύπου 2 (συμπεριλαμβανομένης της Τh2), η οποία πιστεύεται ότι αποτελεί σημαντικό παράγοντα στην ΑΔ και σε κάποιες ατοπικές ή αλλεργικές νόσους, μεταξύ των οποίων το άσθμα και η ρινική πολυποδίαση, πεδία στα οποία το Dupilumab αξιολογείται στο πλαίσιο κλινικών μελετών που βρίσκονται σε εξέλιξη.
«Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν τον αυξανόμενο όγκο δεδομένων για το Dupilumab ως μία δυνητική νέα θεραπευτική επιλογή για ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα οι οποίοι πασχίζουν να ελέγξουν την ασθένειά τους. Οι κλινικές μελέτες Φάσης 3, SOLO 1 και SOLO 2, αποτελούν τις πρώτες μεγάλες πιλοτικές μελέτες στις οποίες μία συστημική ερευνητική θεραπεία έχει επιδείξει σημαντική μείωση των σημείων και των συμπτωμάτων της ατοπικής δερματίτιδας και έχει δείξει βελτίωση των υπό μελέτη παραμέτρων που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής», δήλωσε ο Eric Simpson, M.D., M.C.R., Oregon Health & Science University, και κύριος συγγραφέας του άρθρου που δημοσιεύεται στο περιοδικό NEJM. «Επιπλέον, η μείωση της έντασης του κνησμού είναι σημαντική καθώς αποτελεί ένα από τα πιο ενοχλητικά συμπτώματα για τους ασθενείς και είναι δυνατό να επηρεάζει και άλλους τομείς της ζωής τους, όπως είναι ο ύπνος».
Το άρθρο που δημοσιεύεται στο ιατρικό περιοδικό NEJM παρέχει δεδομένα σχετικά με βασικά καταληκτικά σημεία, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνονται τα εξής:
Τη 16η εβδομάδα στις μελέτες SOLO 1 και SOLO 2, αντίστοιχα, το 37% και το 36% των ενήλικων ασθενών που έλαβαν Dupilumab 300 mg εβδομαδιαίως και το 38% και το 36% των ασθενών που έλαβαν Dupilumab 300 mg κάθε δύο εβδομάδες πέτυχαν πλήρη υποχώρηση ή σχεδόν πλήρη υποχώρηση των δερματικών βλαβών με βάση την 5-βάθμια κλίμακα IGA (Investigator’s Global Assessment/Συνολική Αξιολόγηση του Ερευνητή), σε σύγκριση με το 10% και 8% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p < 0,0001). Αυτό ήταν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της μελέτης στις ΗΠΑ και ένα από τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία στην Ευρωπαϊκή Ένωση (ΕΕ).
Τη 16η εβδομάδα στις μελέτες SOLO 1 και SOLO 2, αντίστοιχα, το 52% και το 48% των ενήλικων ασθενών που έλαβαν Dupilumab 300 mg εβδομαδιαίως και το 51% και το 44% των ασθενών που έλαβαν Dupilumab 300 mg κάθε δύο εβδομάδες πέτυχαν μείωση κατά 75% ή υψηλότερη βάσει του δείκτη EASI-75 (Eczema Area and Severity Index/Δείκτης Έκτασης και Βαρύτητας του Εκζέματος) σε σύγκριση με το 15% και το 12% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p < 0,0001). Αυτό ήταν το κύριο δευτερεύον καταληκτικό σημείο στις ΗΠΑ και ένα από τα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία στην ΕΕ.
Τη 16η εβδομάδα στις μελέτες SOLO 1 και SOLO 2, αντίστοιχα, η ποσοστιαία βελτίωση βάσει του δείκτη EASI από την έναρξη της μελέτης ήταν 72% και 69% στους ασθενείς που έλαβαν δοσολογία 300 mg εβδομαδιαίως και 72% και 67% για ασθενείς που έλαβαν Dupilumab 300 mg κάθε δύο βδομάδες, σε σύγκριση με 38% και 31% για τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p < 0,001).
Η μείωση της καθημερινής έντασης του αναφερόμενου από τον ασθενή κνησμού, βάσει της αριθμητικής κλίμακας (NRS) μέτρησης του κνησμού (Pruritus Numerical Rating Scale), ήταν ένα δευτερεύον καταληκτικό σημείο που επετεύχθη τη 2η εβδομάδα, την 4η εβδομάδα και τη 16η εβδομάδα. Η αριθμητική κλίμακα NRS κυμαίνεται από 0 (μηδενικός κνησμός) έως 10 (μέγιστος δυνατός κνησμός). Τη 16η εβδομάδα, στις μελέτες SOLO 1 και τη SOLO 2, αντίστοιχα, το 41% και το 36% των ασθενών που έλαβαν Dupilumab 300 mg κάθε δύο εβδομάδες και το 40% και το 39% των ασθενών που έλαβαν Dupilumab 300 mg εβδομαδιαίως πέτυχαν μείωση τεσσάρων μονάδων ή υψηλότερη με βάση την αριθμητική κλίμακα NRS σε σύγκριση με το 12% και το 10% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (p μικρότερο από 0,001 για όλα τα δοσολογικά σχήματα και τις μελέτες).
Άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία που επιτεύχθηκαν και αναφέρονται στο άρθρο που δημοσιεύεται στο περιοδικό NEJM περιλαμβάνουν βελτίωση των αναφερόμενων από τον ασθενή συμπτωμάτων άγχους και κατάθλιψης και κάποιων παραμέτρων που σχετίζονται με την ποιότητα ζωής, σύμφωνα με αξιολόγηση που πραγματοποιήθηκε με βάση την κλίμακα SCORAD (Scoring Atopic Dermatitis/Βαθμολογία Ατοπικής Δερματίτιδας), την κλίμακα HADS (Hospital Anxiety and Depression Scale/ Νοσοκομειακή Κλίμακα Άγχους και Κατάθλιψης), τη μέτρηση POEM (Patient-Oriented Eczema Measure/Μέτρηση Βαρύτητας Εκζέματος με βάση τον Ασθενή) και τον Δείκτη DLQI (Dermatology Life Quality Index/Δερματολογικός Δείκτης Ποιότητας Ζωής).
Κατά την περίοδο των 16 εβδομάδων θεραπείας, το συνολικό ποσοστό εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (65-73% για το Dupilumab και 65-72% για το εικονικό φάρμακο) ήταν συγκρίσιμο μεταξύ των ομάδων θεραπείας με Dupilumab και με εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των ασθενών που ολοκλήρωσαν την περίοδο θεραπείας ανήλθε σε 88-94% για το Dupilumab και 80,5-82% για το εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 1-3% για το Dupilumab και 5-6% για το εικονικό φάρμακο. Η εμφάνιση σοβαρών λοιμώξεων ήταν παρόμοια στις ομάδες θεραπείας με Dupilumab και με εικονικό φάρμακο και στις δύο μελέτες (1% για το Dupilumab και 1% για το εικονικό φάρμακο). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στη θεραπεία με Dupilumab και στις δύο μελέτες ήταν αντιδράσεις στο σημείο έγχυσης (8-19% με Dupilumab· 6% με εικονικό φάρμακο) και επιπεφυκίτιδα (1-5% με Dupilumab· 1% με εικονικό φάρμακο). Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω αντίδρασης στο σημείο έγχυσης και ένας ασθενής διέκοψε τη θεραπεία λόγω επιπεφυκίτιδας.
Η αίτηση για χορήγηση άδειας βιολογικού προϊόντος για το Dupilumab (BLA) έγινε πρόσφατα δεκτή από τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για εξέταση κατά προτεραιότητα, με ημερολογιακό στόχο την 29η Μαρτίου, 2017. Ο Αμερικανικός Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) χαρακτήρισε το Dupilumab ως Πρωτοποριακή Θεραπεία για την μη ελεγχόμενη μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα το 2014.
Το Dupilumab επί του παρόντος βρίσκεται υπό κλινική ανάπτυξη και η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του δεν έχουν αξιολογηθεί πλήρως από καμία ρυθμιστική αρχή. Εκτός από την ΑΔ, το Dupilumab αξιολογείται για τη θεραπεία του άσθματος, της ρινικής πολυποδίασης και της ηωσινοφιλικής οισοφαγίτιδας. Εφόσον λάβει έγκριση, η εμπορική διάθεση του Dupilumab θα πραγματοποιείται από τη Regeneron και τη Sanofi Genzyme, την παγκόσμια επιχειρησιακή μονάδα εξειδικευμένης φροντίδας της Sanofi.

Σχετικά με τις κλινικές μελέτες LIBERTY AD SOLO 1 και SOLO 2
Το πρόγραμμα κλινικών μελετών Φάσης 3 Liberty AD περιλαμβάνει πέντε μελέτες ασθενών με μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα που διενεργούνται σε τοποθεσίες ανά τον κόσμο. Συνολικά 1.379 ενήλικες ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ΑΔ συμπεριλήφθηκαν στις πανομοιότυπα σχεδιασμένες μελέτες SOLO 1 και SOLO 2. Οι ασθενείς συμπεριλήφθηκαν στις μελέτες με κριτήριο τον ανεπαρκή έλεγχο των συμπτωμάτων μετά από τοπική θεραπεία ή εφόσον δεν συστηνόταν η χορήγηση τοπικής θεραπείας. Όλοι οι ασθενείς αξιολογήθηκαν με βάση την 5-βάθμια κλίμακα Συνολικής Αξιολόγησης του Ερευνητή (Investigator's Global Assessment-IGA), που περιλάμβανε τις βαθμίδες 0 (χωρίς δερματικές βλάβες) έως 4 (σοβαρή δερματική βλάβη)· σύμφωνα με τα κριτήρια ένταξης μόνο ασθενείς με αξιολόγηση IGA 3 ή 4 εντάχθηκαν στη μελέτη. Οι ασθενείς επίσης αξιολογήθηκαν με βάση τον δείκτη EASI (Eczema Area and Severity Index/Δείκτης Έκτασης και Βαρύτητας του Εκζέματος), καθώς και με άλλα κριτήρια. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε τρεις ομάδες θεραπείας: Dupilumab 300 mg υποδορίως μία φορά την εβδομάδα, Dupilumab 300 mg υποδορίως κάθε δύο εβδομάδες ή εικονικό φάρμακο για 16 εβδομάδες μετά από τη χορήγηση αρχικής δόσης Dupilumab 600 mg υποδορίως ή εικονικού φαρμάκου.

Σχετικά με τη Μέτρια έως Σοβαρή Ατοπική Δερματίτιδα
Η μέτρια έως σοβαρή ατοπική δερματίτιδα, μια σοβαρή χρόνια μορφή εκζέματος, χαρακτηρίζεται από δερματικά εξανθήματα και είναι δυνατό να συνοδεύεται από έντονο κνησμό, ξηρότητα, σκάσιμο, ερυθρότητα, δημιουργία εφελκίδων και δημιουργία εξιδρώματος. Παρόλο που τα συμπτώματα της ατοπικής δερματίτιδας είναι ορατά στην επιφάνεια του δέρματος, επιδεινώνονται από έναν συνεχή κύκλο υποκείμενης φλεγμονής που πυροδοτείται εν μέρει από κάποια δυσλειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος. Οι άνθρωποι που πάσχουν από τα σωματικά συμπτώματα της ατοπικής δερματίτιδας ενδέχεται επίσης να αισθάνονται αμηχανία και ντροπή για την εξωτερική εμφάνισή τους και μπορεί να βιώνουν άγχος, κατάθλιψη και αίσθημα κοινωνικής απομόνωσης.