Sanofi: Αποτελέσματα κλινικών μελετών Φάσης 3 για την ινσουλίνη Glargine

Η Sanofi ανακοίνωσε τα αποτελέσματα των πιλοτικών κλινικών μελετών Φάσης 3, LixiLan-O και LixiLan-L, με τον έτοιμο συνδυασμό σταθερής αναλογίας βασικής ινσουλίνης glargine U100 και του αγωνιστή του υποδοχέα GLP-1 λιξισενατίδη, σε ενήλικες με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Και οι δύο μελέτες πέτυχαν τα κύρια καταληκτικά τους σημεία, επιδεικνύοντας, στατιστικά σημαντική, ανωτερότητα ως προς την μείωση της HbA1c (μέσος όρος γλυκόζης στο αίμα κατά τη διάρκεια των προηγούμενων τριών μηνών) με τον έτοιμο συνδυασμο σταθερής αναλογίας σε σύγκριση με τους επιμέρους παράγοντες, την λιξισενατίδη και την ινσουλίνη glargine U100, αντίστοιχα. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ναυτία, έμετος και διάρροια.
Τα πλήρη αποτελέσματα παρουσιάστηκαν στις 12 Ιουνίου, στο 76ο Ετήσιο Επιστημονικό Συνέδριο της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας στη Νέα Ορλεάνη των ΗΠΑ. Συνοπτικά αποτελέσματα είχαν ανακοινωθεί και το 3ο τρίμηνο του 2015.
“Αυτές οι μελέτες αντικατοπτρίζουν τη δέσμευση της Sanofi σε καινοτόμες προσεγγίσεις για την ανάπτυξη φαρμάκων που προορίζονται να βοηθούν τα άτομα με διαβήτη και να καλύπτουν τις ανάγκες τους καθ’ όλη την πορεία της νόσου ” δήλωσε ο Jorge Insuasty MD, Senior Vice President, Global Head of Development, Sanofi. “Ανυπομονούμε να συνεχίσουμε τη συνεργασία με τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) κατά τη διαδικασία της αξιολόγησης και της λήψης των σχετικών αποφάσεων.”
Τα αποτελέσματα των μελετών LixiLan-O και LixiLan-L έχουν συμπεριληφθεί στην υποβολή των εγκριτικών φακέλων τόσο προς τον Αμερικανικό Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) όσο και τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA). Οι αποφάσεις των ρυθμιστικών αρχών αναμένονται τον Αύγουστο του 2016 (FDA) και το 1ο τρίμηνο του 2017 (EMA).
Οι περιλήψεις των ανακοινώσεων τιτλοφορούνται:
• Clinical Impact of Titratable Fixed-Ratio Combination of Insulin Glargine/ Lixisenatide vs. Each Component Alone in Type 2 Diabetes Inadequately Controlled on Oral Agents: LixiLan-O Trial (NCT02058147) [Κλινική Επίδραση του Έτοιμου Συνδυασμού Σταθερής Αναλογίας Ινσουλίνης Glargine/Λιξισενατίδης έναντι των επιμέρους παραγόντων ξεχωριστά σε ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2 που ελέγχεται Ανεπαρκώς με Από του Στόματος Αντιδιαβητικούς Παράγοντες: Μελέτη LixiLan-O (NCT02058147)] (Rosenstock, J et al. Προφορική παρουσίαση 186-O, 76ο Επιστημονικό Συνέδριο της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας, Νέα Ορλεάνη, ΗΠΑ, 12 Ιουνίου, 2016).
• Efficacy and Safety of the Insulin Glargine/Lixisenatide Fixed-Ratio Combination vs. Insulin Glargine in Patients with T2DM: the LixiLan-L Trial (NCT02058160) [Αποτελεσματικότητα και Ασφάλεια του Έτοιμου Συνδυασμού Σταθερής Αναλογίας Ινσουλίνης Glargine/Λιξισενατίδης έναντι της Ινσουλίνης Glargine σε Ασθενείς με Σακχαρώδη Διαβήτη Τύπου 2: Μελέτη LixiLan-L (NCT02058160)] (Aroda, V et al. Προφορική παρουσίαση 238-O, 76ο Επιστημονικό Συνέδριο της Αμερικανικής Διαβητολογικής Εταιρείας, Νέα Ορλεάνη, ΗΠΑ, 12 Ιουνίου, 2016).
Η εμπορική ονομασία για τον έτοιμο συνδυασμό σταθερής αναλογίας Ινσουλίνης Glargine 100U και Λιξισενατίδης είναι υπό εξέταση. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητά του δεν έχει αξιολογηθεί ακόμα από καμία ρυθμιστική αρχή.

Τα αποτελέσματα των αναλύσεων
Η μελέτη LixiLan-O αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του άπαξ ημερησίως χορηγούμενου έτοιμου συνδυασμού σταθερής αναλογίας ινσουλίνης glargine U100 και λιξισενατίδης σε σύγκριση με θεραπεία είτε με λιξισενατίδη είτε με ινσουλίνη glargine U100 κατά τη διάρκεια μιας περιόδου 30 εβδομάδων σε 1.170 ασθενείς, με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που δεν ελεγχόταν επαρκώς μόνο με μετφορμίνη ή/και σε συνδυασμό με έναν δεύτερο από του στόματος αντιδιαβητικό παράγοντα. Η θεραπεία με μετφορμίνη συνεχίστηκε σε όλους τους συμμετέχοντες κατά τη διάρκεια της μελέτης, ενώ διακόπηκε η χορήγηση άλλων από του στόματος παραγόντων.
Μετά από 30 εβδομάδες, ο έτοιμος συνδυασμός σταθερής αναλογίας έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) από την έναρξη της μελέτης σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine U100 και τη λιξισενατίδη (-1,6%, -1,3%, -0,9%, αντίστοιχα• p<0.0001), επιτυγχάνοντας μέσο όρο επιπέδων HbA1c, 6,5%, 6,8%, 7,3%, αντίστοιχα. Περισσότερα άτομα πέτυχαν το στόχο της HbA1c <7% με τον έτοιμο συνδυασμό σταθερής αναλογίας σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine U100 ή τη λιξισενατίδη (74%, 59% και 33% αντίστοιχα). Το μέσο σωματικό βάρος αυξήθηκε με την ινσουλίνη glargine U100 κατά 1,1kg και μειώθηκε με τον έτοιμο συνδυασμό σταθερής αναλογίας κατά 0,3kg• (διαφορά 1,4kg, p<0.0001) και με τη λιξισενατίδη κατά 2,3kg.
Η συχνότητα εμφάνισης επιβεβαιωμένης (≤70 mg/dL) συμπτωματικής υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια με τον έτοιμο σταθερό συνδυασμό (25,6% των ασθενών• 1,44 επεισόδια/έτος) και την ινσουλίνη glargine U100 (23,6% των ασθενών• 1,22 ), και μικρότερη με την λιξισενατίδη (6,4% των ασθενών• 0,34 ). Με τον έτοιμο συνδυασμό σταθερής αναλογίας, το 9,6% των συμμετεχόντων παρουσίασε ναυτία και το 3,2% παρουσίασε έμετο• με την ινσουλίνη glargine U100, το 3,6% των συμμετεχόντων παρουσίασε ναυτία και το 1,5% παρουσίασε έμετο• και με τη λιξισενατίδη το 24,0% των συμμετεχόντων παρουσίασε ναυτία και το 6,4% παρουσίασε έμετο.

LixiLan-L
Στη μελέτη LixiLan-L εξετάστηκε η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του έτοιμου συνδυασμού σταθερής αναλογίας ινσουλίνης glargine U100 και λιξισενατίδης σε σύγκριση με τη θεραπεία ινσουλίνης glargine U100/mL για περιόδο 30 εβδομάδων σε 736 ασθενείς με, σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που δεν ελεγχόταν επαρκώς στην έναρξη της μελέτης, μόνο με βασική ινσουλίνη ή με το συνδυασμό με έναν ή δύο από του στόματος αντιδιαβητικούς παράγοντες. Η θεραπεία με μετφορμίνη, εφόσον χορηγούνταν προηγουμένως, συνεχίστηκε σε όλη τη μελέτη, ενώ διακόπηκε η χορήγηση άλλων από του στόματος παραγόντων.
Μετά από 30 εβδομάδες, ο έτοιμος συνδυασμός σταθερής αναλογίας έδειξε σημαντικά μεγαλύτερη μείωση των επιπέδων της γλυκοζυλιωμένης αιμοσφαιρίνης (HbA1c) από την έναρξη της μελέτης (8,1%) σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine U100 (-1,1% έναντι -0,6%• p<0.0001), επιτυγχάνοντας μέσο όρο επιπέδων HbA1c, 6,9% και 7,5%, αντίστοιχα. Περισσότερα άτομα πέτυχαν το στόχο της HbA1c <7% με τον έτοιμο σταθερό συνδυασμό σε σύγκριση με την ινσουλίνη glargine U100 (55% έναντι 30%, p<0,0001) ( Το σωματικό βάρος αυξήθηκε με την ινσουλίνη glargine U100 κατά 0,7 kg, ενώ μειώθηκε με τον έτοιμο σταθερό συνδυασμό κατά 0,7 kg• (μεταβολή 1,4 kg, p<0.0001).
Η συχνότητα εμφάνισης επιβεβαιωμένης (≤70 mg/dL) συμπτωματικής υπογλυκαιμίας ήταν παρόμοια με τον έτοιμο σταθερό συνδυασμό (40% των ασθενών• 3,0 επεισόδια/έτος) και την ινσουλίνη glargine U100 (42,5% των ασθενών• 4,2 επεισόδια/έτος). Με τον έτοιμο συνδυασμό σταθερής αναλογίας, το 10,4% των συμμετεχόντων παρουσίασε ναυτία και το 3,6% παρουσίασε έμετο• ενώ με την ινσουλίνη glargine U100 το 0,5% των συμμετεχόντων παρουσίασε ναυτία και το 0,5% παρουσίασε έμετο.

Σχετικά με τη Λιξισενατίδη
Η λιξισενατίδη είναι ένας άπαξ ημερησίως χορηγούμενος γευματικός αγωνιστής των υποδοχέων του γλυκαγονόμορφου πεπτιδίου 1 (GLP-1 RA) για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2. Το GLP-1 είναι μία φυσική πεπτιδική ορμόνη που εκκρίνεται στο σώμα εντός λίγων λεπτών από τη λήψη ενός γεύματος. Είναι γνωστό ότι καταστέλλει την έκκριση γλυκαγόνης από τα παγκρεατικά α-κύτταρα και διεγείρει τη γλυκοζοεξαρτώμενη έκκριση ινσουλίνης από τα παγκρεατικά β-κύτταρα.
Η λιξισενατίδη, η άδεια της οποίας έχει παραχωρηθεί στη Sanofi από τη Zealand Pharma A/S (NASDAQ OMX Copenhagen: ZEAL, www.zealandpharma.com) έχει εγκριθεί στην Ευρώπη το 2013 για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 για την επίτευξη του γλυκαιμικού ελέγχου σε συνδυασμό με από του στόματος χορηγούμενα φαρμακευτικά σκευάσματα που μειώνουν τα επίπεδα γλυκόζης και/ ή βασική ινσουλίνη, εφόσον τα παραπάνω, παράλληλα με δίαιτα και άσκηση,δεν πετυχαίνουν επαρκή γλυκαιμικό έλεγχο. Η λιξισενατίδη έχει λάβει άδεια κυκλοφορίας σε πάνω από 60 χώρες παγκοσμίως για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2, ενώ κυκλοφορεί στην αγορά των περισσοτέρων χωρών της ΕΕ, της Ιαπωνίας, της Βραζιλίας, του Μεξικού και άλλων. Η λιξισενατίδη είναι ένα υπό έρευνα προϊόν στις ΗΠΑ.