Sanofi: Θετικά Αποτελέσματα της Φάσης 2β μελέτης του Dupilumab

Το dupilumab αποτελεί ένα υπό κλινική έρευνα μόριο που αναστέλλει τον σηματοδοτικό μηχανισμό των IL-4 και IL-13, δύο κυτοκίνων που είναι απαραίτητες για την Th2 ανοσολογική απόκριση.
«Πολλοί πίστευαν ότι η στόχευση του μονοπατιού των Th2 στο άσθμα θα περιόριζε το όφελος σε μία υποομάδα ασθενών με άσθμα, όπως αυτοί με υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων. Σε αυτή τη μελέτη, η αναστολή του σηματοδοτικού μηχανισμού των IL-4/IL-13 με dupilumab βελτίωσε την πνευμονική λειτουργία και μείωσε τις σοβαρές εξάρσεις στον ευρύτερο πληθυσμό της μελέτης», δήλωσε ο Elias Zerhouni, MD, President, Global R&D της Sanofi. «Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, σχεδιάζουμε να προχωρήσουμε το dupilumab σε κλινική ανάπτυξη Φάσης 3 σε ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό μη ελεγχόμενο άσθμα».
Σε αυτή τη μελέτη, τα τρία υψηλότερα δοσολογικά σχήματα του dupilumab σε συνδυασμό με καθιερωμένη θεραπεία πέτυχαν το πρωτεύον καταληκτικό σημείο μίας στατιστικά σημαντικής βελτίωσης από την έναρξη της μελέτης, όσον αφορά τον βίαια εκπνεόμενο όγκο αέρα στο πρώτο δευτερόλεπτο (FEV1, μία τυπική μέτρηση της πνευμονικής λειτουργίας) τη 12η εβδομάδα σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων (ίσα ή μεγαλύτερα από 300 κύτταρα/μL) στο αίμα, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο σε συνδυασμό με την καθιερωμένη θεραπεία. Επιπρόσθετα, τα δύο υψηλότερα δοσολογικά σχήματα του dupilumab επέδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση της μέσης ποσοστιαίας μεταβολής του FEV1, καθώς και μείωση των σοβαρών εξάρσεων, τόσο σε ασθενείς με υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων, όσο και στο συνολικό πληθυσμό της μελέτης.

Τα βασικά αποτελέσματα περιλαμβάνουν:
– Για την ομάδα ασθενών με υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων: Η μέση βελτίωση από την έναρξη της μελέτης του FEV1 (και μέση ποσοστιαία μεταβολή του FEV1) τη 12η εβδομάδα, το πρωτεύον (και ένα δευτερεύον) καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν: 390ml (26 %) στην ομάδα θεραπείας με dupilumab 300mg κάθε δεύτερη βδομάδα (Q2W)· 430 ml (26 %) στην ομάδα θεραπείας με dupilumab 200 mg κάθε δεύτερη βδομάδα (Q2W)· 180 ml (10 %) στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο. (p < 0,01)
– Για τον συνολικό πληθυσμό: Η μέση βελτίωση από την έναρξη της μελέτης του FEV1 τη 12η εβδομάδα (και μέση ποσοστιαία μεταβολή του FEV1) ήταν: 280 ml (18 %) στην ομάδα θεραπείας με dupilumab 300mg κάθε δεύτερη βδομάδα· 310 ml (18 %) στην ομάδα θεραπείας με dupilumab 200 mg κάθε δεύτερη βδομάδα· 120 ml (6 %) στην ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο. (p < 0,001)
– Στην ομάδα ασθενών με υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων και στην ομάδα του συνόλου των ασθενών: Το dupilumab έδειξε μείωση του προσαρμοσμένου ετησιοποιημένου ποσοστού σοβαρών εξάρσεων σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μείωση κατά 64 έως 75 %, p < 0,05 για την ομάδα ασθενών με υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων και p < 0,01για το συνολικό πληθυσμό).
– Αυτά τα αποτελέσματα βασίστηκαν σε μία προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση, η οποία πραγματοποιήθηκε όταν όλοι οι ασθενείς βρίσκονταν στη 12η βδομάδα της θεραπείας διάρκειας 24 εβδομάδων η μέση διάρκεια θεραπείας τη χρονική στιγμή της ανάλυσης ήταν 21,5 εβδομάδες. Οι τελικές αναλύσεις σχετικά με τις εξάρσεις και την ασφάλεια θα πραγματοποιηθούν την 24η εβδομάδα.
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αντίδραση στην περιοχή έγχυσης, η οποία ήταν πιο συχνή στις τέσσερις ομάδες που λάμβαναν θεραπεία με dupilumab (13 – 25 %) σε σύγκριση με την ομάδα που λάμβανε εικονικό φάρμακο (12 %). Άλλες συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν κατά τη μελέτη ήταν λοίμωξη της ανώτερης αναπνευστικής οδού (10 – 13 % στις ομάδες λήψης dupilumab· 13 % στην ομάδα λήψης εικονικού φαρμάκου), κεφαλαλγία (5 – 10 % στις ομάδες λήψης dupilumab· 8 % στην ομάδα λήψης εικονικού φαρμάκου), ρινοφαρυγγίτιδα (3 – 10 % στις ομάδες λήψης dupilumab· 6 % στην ομάδα λήψης εικονικού φαρμάκου) και βρογχίτιδα (5 – 8 % στις ομάδες λήψης dupilumab· 8 % στην ομάδα λήψης εικονικού φαρμάκου). Η συχνότητα εμφάνισης λοιμώξεων ήταν ισόρροπα κατανεμημένη σε όλες τις ομάδες θεραπείας (42 – 45 % στις ομάδες λήψης dupilumab· 46 % στην ομάδα λήψης εικονικού φαρμάκου), όπως και η συχνότητα εμφάνισης σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών (3 – 7 % στις ομάδες λήψης dupilumab; 5 % στην ομάδα λήψης εικονικού φαρμάκου).
«Οι ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό άσθμα παρουσιάζουν υψηλή ακάλυπτη ιατρική ανάγκη, καθώς συχνά αντιμετωπίζουν καθημερινά συμπτώματα και επαναλαμβανόμενες κρίσεις άσθματος, παρόλο που λαμβάνουν εισπνεόμενα στεροειδή, βήτα αγωνιστές μακράς δράσης και ανακουφιστική αγωγή», δήλωσε ο George D. Yancopoulos, M.D., Ph. D., Chief Scientific Officer της Regeneron και Πρόεδρος των Εργαστηρίων της Regeneron (Regeneron Laboratories). «Αυτή η κλινική μελέτη είναι ενθαρρυντική, δεδομένων των θετικών αποτελεσμάτων που παρατηρήθηκαν στα πιο κλινικά ουσιαστικά καταληκτικά σημεία –τον FEV1, μία βασική μέτρηση της πνευμονικής λειτουργίας και τις εξάρσεις άσθματος– με προσθήκη στη συνεχιζόμενη καθιερωμένη θεραπεία. Ανυπομονούμε να συνεχίσουμε την έρευνα σε επιπλέον μελέτες».
Η διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη καθορισμού δοσολογίας με διάρκεια 24 εβδομάδων συμπεριέλαβε 776 ενήλικες ασθενείς με μέτριο έως σοβαρό μη ελεγχόμενο άσθμα, όπως ορίζεται σύμφωνα με τις Κατευθυντήριες Οδηγίες για το 2014 της Παγκόσμιας Πρωτοβουλίας για το Άσθμα (Global Initiative for Asthma 2014 Guidelines). Οι συμμετέχοντες στη μελέτη τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν ένα από τα τέσσερα δοσολογικά σχήματα του dupilumab (300 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, 200 mg κάθε δεύτερη εβδομάδα, 300 mg μηνιαίως, 200 mg μηνιαίως) ή εικονικό φάρμακο. Σχεδόν το 40 % των ασθενών σε όλες τις ομάδες παρουσίαζε υψηλά επίπεδα ηωσινοφίλων. Στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας, οι ασθενείς συνέχισαν να λαμβάνουν αγωγή με σταθερό συνδυασμό μέσης ή υψηλής δόσης εισπνεόμενου κορτικοστεροειδούς και βήτα αγωνιστή μακράς δράσης (ICS/LABA). Οι ασθενείς μπορούν να λάβουν εισπνεόμενη ανακουφιστική αγωγή, εφόσον απαιτείται, στη διάρκεια της μελέτης. Ως επεισόδιο σοβαρής έξαρσης στη διάρκεια της μελέτης ορίζεται η επιδείνωση του άσθματος που απαιτεί τη χορήγηση συστημικών κορτικοστεροειδών για τρεις ή περισσότερες ημέρες, ή τη νοσηλεία ή την έκτακτη επίσκεψη σε τμήμα επειγόντων περιστατικών. Περίπου το 77 % των τυχαιοποιημένων ασθενών διέθετε ιστορικό ατοπικής νόσου, που περιλαμβάνει την ατοπική δερματίτιδα, την αλλεργική επιπεφυκίτιδα, την αλλεργική ρινίτιδα, τη χρόνια ρινοκολπίτιδα, τη ρινική πολυποδίαση, την τροφική αλλεργία και/ή ιστορικό κνίδωσης.
Η περίοδος θεραπείας της μελέτης, διάρκειας 24 εβδομάδων, βρίσκεται σε εξέλιξη και οι ασθενείς θα παρακολουθούνται για 16 εβδομάδες μετά τη θεραπεία. Πλήρη αποτελέσματα της κλινικής μελέτης θα παρουσιαστούν σε επερχόμενο επιστημονικό συνέδριο.

Σχετικά με το Dupilumab και το σηματοδοτικό μηχανισμό IL-4/IL-13
Το dupilumab, ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα, στοχεύει την κοινή άλφα υπομονάδα του υποδοχέα της ιντερλευκίνης 4 (IL-4 receptor), που αναστέλλει το σηματοδοτικό μηχανισμό τόσο της IL-4 όσο και της IL-13. Η IL-4 και η IL-13 αποτελούν βασικές κυτοκίνες που απαιτούνται για την έναρξη και διατήρηση της ανοσολογικής απόκρισης των Th2 (T βοηθητικά κύτταρα Τύπου 2), που πιστεύεται ότι αποτελεί κρίσιμη οδό της αλλεργικής φλεγμονής.
Το dupilumab δημιουργήθηκε με τη χρήση της πρωτοποριακής τεχνολογίας VelocImmune® της Regeneron και αναπτύσσεται σε συνεργασία με τη Sanofi για το άσθμα, την ατοπική δερματίτιδα και τη χρόνια ιγμορίτιδα με ρινικούς πολύποδες. Το dupilumab αποτελεί ένα υπό κλινική ανάπτυξη μόριο και η ασφάλεια και αποτελεσματικότητά του δεν έχουν αξιολογηθεί πλήρως από καμία ρυθμιστική αρχή.

Σχετικά με το Άσθμα
Το άσθμα είναι μία χρόνια φλεγμονώδης νόσος των αεραγωγών, η οποία χαρακτηρίζεται από ευαισθησία των αεραγωγών σε περιβαλλοντικούς και βιολογικούς παράγοντες, όπως η σκόνη, τα χημικά, ο καπνός, τα αλλεργιογόνα και οι ιικές λοιμώξεις που οδηγούν σε οξεία και χρόνια στένωση των αεραγωγών και αυξημένη παραγωγή βλέννας. Οι ασθενείς με άσθμα είναι δυνατό να παρουσιάσουν εκπνευστικό συριγμό, δυσκολία στην αναπνοή, βήχα και αίσθημα πίεσης στο στήθος, και σε σοβαρές περιπτώσεις, αυτά τα συμπτώματα ενδέχεται να είναι απειλητικά για τη ζωή. Υπολογίζεται ότι το 10 έως 20 % των ασθενών με άσθμα δεν ελέγχονται επαρκώς παρά τις υπάρχουσες θεραπείες. Το μέτριο έως σοβαρό άσθμα μπορεί να επηρεάσει αρνητικά τη ζωή των ασθενών και σχετίζεται με υψηλή επιβάρυνση στην κοινωνία σε ό,τι αφορά στο άμεσο κόστος της ιατρικής φροντίδας και συνταγογραφούμενων φαρμάκων, καθώς και στην απώλεια παραγωγικότητας.
Υπολογίζεται ότι περίπου 25 εκατομμύρια άνθρωποι στις Ηνωμένες Πολιτείες είναι γνωστό ότι πάσχουν από άσθμα. Ο παγκόσμιος αριθμός υπολογίζεται ότι κυμαίνεται μεταξύ 235 και 300 εκατομμυρίων ανθρώπων, με 180.000 θανάτους να σημειώνονται ετησίως.